Иммунологияның даму тарихы

Иммунитет туралы ғылым XIX ғасырға дейін адамдарды мазалаған жұқпалы ауруларды жеңу үшін қатан өмірлік қажеттілігі арқасында пайда болған. Мысал ретінде, адамдардың шешекті жеңуі. Ең алғаш шешек пустулаларының сау адамға қондыру арқылы қорғану Қытайда б.ғ.д. мың жыл бұрын, XI ғасырда қолданылды. Кейінірек бұл әдісті Индияда, Кіші Азияда; Европада қолдана бастады. Медицина тарихына белгілі Шығыс ғалымы Әр-Рази шешекке классикалық анықтама беріп, шешекті егу әдісін қолданғаны белгілі. Оның ізашары Авиценна оба мен шешекке тән белгілері және бұл аурулармен ауырған адамдар өте сирек қайта ауырғандығы туралы жазған. Бұрын инфекциямен байланыс болса, организм қорғаныс қасиеттерін өндіретінін таза тәжірибе көрсеткен. Бірақ, егудің бұл әдісі (вариоляция) көбінесе аурудың жедел өтуіне немесе егілгендердің өліміне келтіргені анықталған. Ол заманда бұл жағдайға ғылыми түсінік берілмеген.

Иммунологияны ғылым ретінде классикалық және қазіргі заманғы иммунологияға бөледі. Классикалық иммунология Э.Дженнер мен Л.Пастер сияқты ғалымдар атымен байланысты. Бұл – негізінде жұқпалылық иммунология. Әрбір ғылыми жетістіктердің өзінің тарихы бар. Барлық ғылыми жаңалықтар осының алдында жетілген жетістіктер нәтижесінде ашылады. Осылай, 1776 жылы дәрігер-зерттеуші Э.Дженнер тәжірибелік иммунологияның негізін қалады. Ол ең алғаш вакцинация әдісін қолданған. Э.Дженнер сиыр шешегі материалын балаға егу арқылы, адамдардың инфекциялық аурулардан босататын маңызды теориялық және практикалық медицина бағытының негізін салды. Бірақ, Э.Дженнер және оның пікірлері қолдануға ие болмады, өйткені олар тек ғана бір ауруға байланысты болған, ал егу толығымен ғылыми дәлелденген жоқ. Егу үрдісі теориясының фундаменті бірінші егуден соң тек 85 жылдан кейін пайда болды, ол теориялық иммунологияның негізін салды. 1881 жылы Пастер Париж академиясында ең алғаш инфекциялық ауруларды аттенуацияланған микробтармен иммунизациялау арқылы алдын алуға болатынын жариялады. Негізі химик болып, Л.Пастер медицина мен биологияға химиялық тәжрибелердің нақтылығы мен ойын енгізді. Бұл қазіргі физико-химиялық, молекулалы биология мен биотехнологияның дамуы кезінде өте маңызды. Л.Пастер ғылым мен тәжірибенің дамуын көптеген жылдарға көшіп өткізді. Егу арқылы емделмейтін ауыр дерттің – құтырудың дамуын алдын алудан кейін ғана Пастер қолдау тапты. 1886 және 1887 жылдар арасында егу арқылы құтырудан 2,5 мыңнан аса адам құтқарылды. Л.Пастердің вакцина алу және егу принциптері жақсы дамып, макро- және микрорганизмнің қарым-қатынасы арқылы ғылыми зерттелді. Иммунизация ғылымы мен тәжірибелерінің жылдар бойы дамуы нәтижесінде көптеген бактериялық және вирустық инфекцияларға қарсы тиімді вакциналар жасалған және қолданылған. Иммунизация арқылы көптеген ауыр инфекциялық аурулардың таралуы төмендегені байқалған. Бұл адамдардың әлеуметті дамуын, орта өмір сүру жасының ұзаруын қамтамасыз етті. Көптеген ашылған жаңалықтарға қарамай, Л.Пастердің иммунитет табиғатына сол уақыттағы биология мен медициналық жетістіктерінің дәрежесіне байланысты көзқарасы шектеулігімен ерекшеленеді. Оның өлімінен кейін біраз уақытқа дейін иммунитетті тек инфекциялық ауруларға қарсы тұрушылық деп түсінді.

Жұқпалы және жұқпалы емес иммунологияның дамуы және орнығуы И.И.Мечниковтың биологиядағы жетістігімен байланысты. Ол бірінші рет иммунологиялық көрсеткіштердің бағасына эволюциялық көзқарасты енгізді, бұл болмаса бірде-бір иммунологиялық эффект пен иммунитет түсінікті болмайтын еді. Ф.Бернет жазғандай, “барлық биологиялық үрдістер – өзекті эволюцияның нәтижесі және кез-келген биологиялық жалпылама эволюциялық тұрғыда ғана мағынасы болады”. 1883ж. И.Мечников “Организмнің емдік күші туралы” деген баяндамасында, иммунитеттің жалпы биологиялық теориясының; принциптерін көрсетіп берді. Бұл – алғаш теория болып есептеледі және оның ішіне тану, қорғаныс серпілістердің арнайылығы, ағзадағы тек микробтар мен өзінің токсиндерінен, денатурациялық ақуалдарынан, өлген жасушаларынан арылү сияқты негізгі феномендер кіреді. Бірақ, бұл фагоцитарлы теорияны кейбір биологтар мен дәрігерлер жақсы қабылдаған жоқ. Оппоненттер де табылды, олар жасаған тәжірибелерінің нәтижесінде микроорганизмдер мен олардың токсиндерін бактерицидтік ерекшелігі бар гуморалды заттар бұзады деген пікір көрсетті. Олардың бірі – әйгілі ғалым П.Эрлих болды, ол осы үрдістің химиялық жағын зерттеді. Ол ең бірінші токсикалық заттардың инъекциясымен, оған қарсы – токсиндерді бейтараптаушы антиденелер, яғни биологиялық субстанциялар пайда болу уақыты арасындағы кезең бар екенін, яғни латентті кезеңді анықтады.

Жаңа эксперименттер нәтижесінде И.И.Мечников гуморалды теорияның жақтаушыларының анықтаған сарысуы күл мен сіреспе қоздырғыштарын өлтірмей, тек сол қоздырғыштармен бөлінген токсиндерді, уды жойып, фагоциттерді стимулдайды, ал олар қоздырғыштарды жұтатыны дәлелденді. Қаншама талас-тартыстар болса да, бұл екі теория өзара жақындай бастады, себебі басында фагоцитарлы теорияға қарсы деп шешілген жаңа фактілер, кейіннен бірікті.

Иммунологияның негізін салушылар И.И.Мечников пен П.Эрлих арасында жүрген ұзақ тартыс 1887 жылы басталған. Әр теорияның жақтаушылары 15 жыл бойы өздерінің теориясының дұрыстығын дәлелдеу үшін көптеген эксперименттер жасады. Гуморалды теорияның жақтаушысы Э.Беринг ауырғаннан кейінгі сарысудың гуморалды фактормен байланысты бактерицидтік қасиеті жоғарлағанын анықтады. 1890 жылы Э.Беринг пен Ш.Китазато сіреспелік және күл токсиндермен егу нәтижесінде антитоксиндік сарысуларды алған. Алынған антитоксиндік сарысулар токсиндерді бейтараптаған. Күлді емдеуде антитоксикалық сарысуларды қолдану күшті патогенетикалық құрал болды және мыңдаған адамның өмірін сақтауға көмектесті. Бірақ, кейбір кезде антитоксикалық сарысуды қолданғанда, ол ауыр асқынуға (артериялық қысымның төмендеуінен) тіпті өлімге алып келген. Бұл асқынуды Ш.Рише тәжірибе жүзінде тексерді. Біріншілік теріішілік немесе теріастылық вакцина егу иммундық жауаптың шыңында (10-14 күннен кейін) сол дозадан 5-10 есе жоғары дозада бұлшық етке немесе тамыр ішіне екіншілік вакцина егу жасағанда, тәжірибелік жануарлардың өмірге төзімділігі 100% төмендеген. Бұл құбылысты анафилаксия деп, ал пайда болған ауыр жағдайды А.М. Безредка анафилаксиялық шок деп атаған.

Гуморалды және фагоцитарлы теория жақтаушыларының ұзақ уақытқа созылған сөз жарысы иммунологияның ғылым болып орнығуына жол тапты. Физиология мен медицинаға еңбегі сіңгені үшін гуморалды және жасушалық теорияларды ашқан ғалымдарға – И.И.Мечников пен П.Эрлихқа 1908 жылы Нобель сыйлығы берілген.

Жұқпалы емес иммунологияны негіздеп, нәтижесінде жаңа қазіргі заманғы иммунологияның; дамуына үлес қосқандар Ж. Борде мен М.Чистович болды. 1898 жылы Ж.Борде микробты емес жасушаларға жауап ретінде антидене бөлінер мекен деген оймен мынадай тәжірибе жасады: қоянға қойдың эритроциттерін енгізді, жауап ретінде жануар ағзасында антиденелер пайда болды, олар қой эритроциттерін жапсырып, ыдырауына келтірген. Осы уақытта М.Чистович те тәжірибе арқылы жануарларға антиденелер синтезі микробты емес те, жасушалық емес те бөгде нәруыздық заттарды тері ішіне не тамыр арқылы енгізгенде байқалады деген тұжырым жасады. Әсіресе – қан сарысуының нәруызын енгізгенде. Антиденелер бөгде сарысуға қосылған кезде сарысу құрамындағы нәруыздардың іріленуі мен жабысуы арқылы жойылатыны анықталды. Бұл кезде де антиденелердің арнайылығы анықталған. Кейінірек Г.Бухнер комплемент жүйесін ашып, ал Ж.Борде комплемент жүйесінің мағынасын көрсеткен. Ж.Борде иммунды комплекс құрамындағы антиденелер комплементті активтейтінін, ал ол өз кезегінде антигендердің мембранасының ыдырап, фагоцитозды күшейететінін көрсеткен. Ж.Борденің зерттеулерінің нәтижесінде иммунды жауапты макрофагтар бастап, солар аяқтайтыны көрсетілген, себебі иммунды комплекстің фагоцитозы антигеннің толық жойылуына алып келеді. Бұл зерттеулер көрсетуі бойынша, И.И.Мечников пен П.Эрлих бір үрдістің екі түрлі сатысын зерттеген, нәтижесінде иммунитеттіңгуморалды-жасушалық теориясы пайда болған.

Жұқпалы емес иммунология дамуының келесі кезеңі К.Ландштейнер есімімен байланысты. 1900 жылы К.Ландштейнер антигендердің модификациясы мәселесімен шұғылданып, 0, А, В, АВ қан топтарын зерттеп, адамның эритроциттерінің топтық изоантигендерін ашты. Бұдан кейін иммуногенетиканы зерттеу бағдарламасы туды, яғни тіндердің гистосәйкестігі мен трансплантациялық иммунитеттің көптеген мәселелері шешілді. Бұдан бірнеше жыл өткеннен кейін К.Ландштейнер жаңалығы клиникада қолдана бастады. Оның зерттеу тәжірибесін ескере отырып, дәрігерлер кез-келген қанды құймай, тек науқастың қанның эритроциттері жабысып қалмайтындай қанды құйған.

Жұқпалы емес иммунологияның жаңа кезеңінің; дамуы австралиялық ғалым Ф.Бернет, ағылшын ғалымы П.Медавар, чех ғалымы М.Гашектың; есімдерімен байланысты. Бірақ, жаңа иммунология 1944-1945жж. П.Медавар тұрақтамаудың иммунологиялық табиғатын дәлелдеп, иммунитет организмді микробтардан ғана емес, басқа да генетикалық бөгде организмдердің жасушалары мен тіндерінен қорғайтынын көрсеткен жұмыстарынан басталады деген пікірлер бар. Ғылымның маңызды даму кезеңдері Ф.Бернеттің есімімен тығыз байланысты. Ол арнайы иммунитеттің негізгі жасушасы – лимфоцитке көңіл бөлді, сөйтіп оны “иммуноцит” деп атады, иммунды жауаптың түзілуінде тимустың маңызды екендігін айтты, иммунитеттің клон-сұрыптау теориясын ашты және иммунды жүйенің негізгі қызметі – организмнің ішкі ортасының генетикалық тұрақтылығын бақылау екенін, яғни иммунологиялық бақылау концепциясын негіздеді. Иммунологиялық реактивтілікке қарсы “иммунологиялық төзімділік” яғни шыдамдылық жатады деп аталған күйді Ф.Бернет болжады, ал П.Медавар мен М.Гашек тәжірибелік түрде қолдады. 1949 жылда Ф.Бернет пен Ф.Феннер тимуста лимфоциттердің 90% жойылатыны, организмнің эмбрионалды кезеңде байланысқан антигендерге инерттілігі өмір бойы сақталатыны анықтаған. Ол кезде бұл феноменге ғылыми түсінік берілмеді. Иммунологиялық төзімділіктің ресми ашылу мерзімі – 1953 жыл. Осы жылы П.Медавар мен Ф.Бернет өздерінің зерттеулерінің нәтижесінде (тимуста лимфоциттер өлуі және қан түзетін донорлық жасушаларды қан тамыр арқылы тышқандардың эмбрионалды кезеңінде егіп, аллотрансплантаттың ұзақ уақыт бойы бітісіп кететіндігі), антигендер иммунды жүйенің қалыптасу кезінде қатысса, онда оларға иммунды жауап дамымайды деп болжамдады. Осылай иммунологиялық төзімділік теориясы пайда болды. Дәл осымен қатар, чех ғалымы М.Гашек осындай нәтижелерге қол жеткізді. Ол құстардың эмбрионалды парабиозды техникасын пайдаланған еді. Жалпы бұл авторлардың жұмысы ертеректе мәлім болған Д.Оуэн еңбектеріне негізделеді. Д.Оуэн эмбрионалдық кезеңде ортақ плацентаға ие дизиготалы егіз бұзаулардың эритроцитарлы мозаицизмнің (химеризм) тұрақтылығын анықтады (тұжырымдады). Алайда, бұл екі автор орын алған құбылысқа, ғылыми тұрғыда, арнайы терминдік атау бермеді және бұл істі П.Медавар жүзеге асырды. 1960 жылы Ф.Бернет және П.Медавар иммунологиялық төзімділіктің жасанды индукциясы саласындағы зерттеулері үшін Нобель сыйлығымен марапатталды. П.Медавар ұзақ жылдар бойы (1939-1953 ж.ж.) трансплантат тұрақтамаушылығын зерттеуде көп еңбек етті. Аллотрансплантатты мүшелік қабылдамауында иммундық жүйе басты маңыз атқаратындығын П.Медавар анықтады.

1956 ж. американдық иммунолог Альберт Кунс антиденелердің плазмалық жасушаларда түзілетіндігін дәлелдеді. 60-шы жылдардың басында иммунитетке тән арнайы серпілістердің бәрі де, яғни – антиденелер түзу, денеге сырттан ендірілген ұлпа не ағзаларды қабылдамау, вируске қарсы қорғанысты жүзеге асыратын лимфоциттер екендігі күмәнсіз дәлелденді.

1957 жылы Бернет иммунитет теориясын ұсынды. Оның негізінде Н.Ерненің (1955ж.) табиғи сұрыпталу концепциясы жатқан. Оны ол П.Эрлихтің 1898 жылы ашылған бірінші иммунитет теориясы (“жанама тізбек” теориясы) арқылы көрсеткен сұрыптау принципі негізін қолданып, түсіндірген. Бірақ, Н.Ерне көзқарасында антигеннің сұрыптау қасиеті молекулалық деңгейде емес, лимфоидты ұлпалардың ауқымды жасушалық популяциясында, жасушалық деңгейде жұмыс атқаратындығы тұжырымдалды. 1964 жылы Ф.Бернет “клон-сұрыптау иммунитет теориясы” деген атпен танымал гипотезаны жан жақты дамытқан. 1984 ж. Н.Ерне иммунитеттің сұрыптау теориясының жалғасы болып табылатын идиотип-антиидиотип желісі теориясын ұсынғаны үшін Нобель сыйлығымен марапатталды.

Иммунологияның әрі қарай дамуы иммуноглобулиндердің химиялық құрылысы ашылуымен байланысты. Иммуноглобулин құрылысын бір-біріне тәуелсіз ағылшын биохимигі Д.Портер және американдық ғалым Дж.Эдельман 1959 жылы ұсынып, Нобель сыйлығына ие болған. Олар миеломды тышқандардың иммуноглобулиндерінің құрылысын зерттей отырып, иммуноглобулин G моделін ұсынды.

60-шы жылдардың басында Д.Миллер Ф.Бернеттің тапсырмасы бойынша тимусты зерттеп, ол иммунитеттің орталық мүшесі екенін дәлелдеген. 1968 жылы Д.Миллер Г.Митчеллмен бірге иммунды жауап кезінде жасушалардың кооперациялануы және олардың тығыз байланысында маңызы бар екенін білді. Келесі жылы И.Ройт өзінің ғылыми жұмысында жасушалық иммунды жауап кезінде макрофагтардың жасушалар кооперациялануына әсері бар екенін атап өтті. Кейінірек, Т-лимфоциттер бөгде заттармен «өзгерген өзінікі» ретінде байланысатыны мәлім болды, яғни бөгде зат өз МНС-нәруыздарымен «таныстырылу» керек; бұл феномен «екеуін бірден тану» немесе негізгі гистосәйкестік бойынша иммундық жауаптың «генетикалық рестрикциясы» деп аталды. Ашқан осы жаңалықтары үшін П.Доерти мен Р.Цинкернагель Нобель сыйлығының лауреаттары болды.

Тіндердің трансплантациясы мен гистосәйкестікке арналған жұмыстары үшін физиология мен медицина саласында 1980 жылы Нобель сыйлығы Дж.Снеллге – тышқандардағы гистосәйкестіктің Н-2 локусын зерттеген үшін; Ж.Доссеге – адам ағзасындағы HLA жүйесінің антигендерін тапқан және зерттегені үшін; Б.Бенацеррафқа – адам тіндерінде тұрақтамау механизмдерін ашқан үшін берілген.

Иммунологияның келесі фундаменталды кезеңі антиденелерді зерттеумен – ол Г.Келлер мен Ц.Мильштейн – 1984 жылғы Нобель лауреаттарының зерттеу жұмыстарымен байланысты. Олар 1974-1975 жж. иммунды диагностикада маңызды биологиялық молекулаларды бөліп алуда, иммунотерапияда және басқа зерттеу мақсаттармен кең қолданылатын моноклонды антиденелер алу технологиясын ашты; ол үшін антиденетүзуші В-лимфоциттерге соматикалық жасушалардың гибридизациялау әдісін қолданды.

1971-ші жылдың аяғында С.Тонегава В-лимфоциттердің вариабельді гендерінің реарранжировка үрдісін ашты, сөйтіп антиденелердің антигентанушы түрлілігін көрсетті; соның негізінде кейіннен Т-лимфоциттердің V-гендерінің түрлілігі анықталған. Осы зерттеулері үшін С.Тонегава 1987 жылы Нобель сыйлығына ие болды. 80-ші жылдарда Т-жасушалық антигентанушы рецептор анықталғанда, бұл жұмыстар иммунологияда тағы бір революциялық қадам жасауға үлес қосты.

80-ші жылдардың басында жаңа сырқат пайда болды – ЖИТС, ол фундаменталды ғана емес, қолданбалы клиникалық-иммунологиялық зерттеулергдің де дамуына әсер етті. Осыған орай қазіргі иммунологияның негізгі әдістері кең тарай бастады – ИФТ, содан кейін ағымды цитометрия. 1983 жылы зерттеулер барысында Барре-Синусси мен Люк Монтанье адамның иммунды тапшылық вирусын ашты (АИВ вирусы). Олар зерттегені бойынша, науқастардың алғашқы иммунды тапшылық кезеңінде ағзасы өзгеше вирус өндіретінін көрсетті, оны кейін науқас пациенттердің кешкі кезеңдерінде де анықтаған. Зерттеушілер бұл ретровирустың морфологиясын, биохимиялық және иммунологиялық қасиеттерін көрсеткен және оны лентивирус деп атаған («бәсең» вирус). АИВ иммунды жүйені зақымдайды, соның ішінде негізі лимфоциттерді. Бұл жаңалық ЖИТС биохимиялық механизмын түсінуге және антивирусты емді өндіруге үлес қосты.

Жұқпалы емес иммунологияның қазіргі кезеңі 1980-ші жылдардың екінші ортасында, молекулалы иммунологияның қарқынды қалыптасу кезінен бастап, иммунды үрдістердің молекулалы негіздерін айқын зерттеулер басталғанда, дамыған.

Иммунды жауап даму үшін антигендерді тану үрдісі жеткілікті болған жоқ. Бұл үрдісте иммунды хабарлы жасушалар бөлетін молекулалы факторлардың қызметі маңызды болды. Мысалы, макрофагтар Т-лимфоциттерді ИЛ-1-мен белсендіреді, ал Т-лимфоциттер ИЛ-2-мен Т-лимфоциттерді де, В-лимфоциттерді де стимулдайды. Соңғы жылдары иммунды жүйе ағзаның басқа да жүйелеріне иммунды жауаптың иммунды хабарлы жасушалары өндіретін медиаторларымен (цитокиндер) реттеу қызметін көрсететіні дәлелдене бастады. Эндокринді, жүйке, т.б. жүйелеріне, ағзаның қан түзу мүшелерінің қызметіне иммунды жүйенің ерігіш өнімдері (цитокиндер) негізгі реттеуші факторлары екені белгілі болды. Иммунды жүйенің қызметі қаншалықты жұмыс істейтініне байланысты организмнің өмірлік деңгейінің қызметі айқындалды. Бұл қызмет иммунды жүйемен тығыз байланысты болмауы да мүмкін, бірақ иммунды жүйесінің өзінде немесе одан басқа жүйелерге иммунды реттеу барысында өндірілген цитокиндер реттеуші әсер ретінде жайылуы мүмкін. Осыған байланысты қазіргі кезде иммуноцитокинді-нейроэндокринді реттеу ғалымдардың көп қызығушылығын тудырып отыр.

Иммунитетті зертеуде революциялық ашылу болып 2011 жылғы Нобель лауреаттарының – Брюс Бойтлер (США), Ральф Штайнман (Канада) және Жюль Хоффман (США) жұмыстары табылған - олар иммунитеттің екі – туа біткен және жүре пайда болған (адаптивті) – әрекеттестік жүйелерінің маңызын көрсеткен.

1996 жылы ғалым Ж.Хоффман дрозофилла-шыбында саңырауқұлаққа қарсы иммунды серпіліске жауапты гендерін анықтаған. Бұл Толл-тәрізді рецепторларды - микроағзалардың кейбір топтарына сай молекулалы құрылымды танитын нәруыздарды кодтаушы гендер. 1998 жылы Брюс Бойтлер бактериалды антигендерге қарсы тұратын осындай гендерді тышқандарда анықтаған. Қазіргі кезде 10 аса Толл-тәрізді рецепторлар адамда анықталған.

1973-ші жылда ғана Р.Штайнман дендритті жасушаларды - кейбір патогендерге қарсы бірінші қорғау тізбегін - және олардың екі түрлі иммунитетті біріктіріп, адаптивті иммунды жүйенің қосылуы қажеттігін көрсеткен. Сол себептен дендритті жасушалар негізі сыртқы ортамен байланысы бар тіндерде оналасады: ішектің шырышты қабатының эпителиалды қабығында, респираторлы, ас-қорыту және урогениталды жолдарында. Қазіргі кезде дендритті жасушалардың көп түрлері зерттелген және олардың шығу тегі мен қызметтері қазір де қарастырылуда. Сол себептен, дендритті жасушалар негізіндегі вакциналар, негізі, дендритті жасушалар арқылы белсендірілген ісікке қарсы вакциналар дайындауда, маңызды болып тұр.

Сонымен қатар, соңғы 10-15 жылда иммунды жүйе жасушаларының жаңа субпопуляцияларының ашылуы: NKT-лимфоциттер, реттегіш Т-лимфоциттер мен олардың субпопуляциялары; олардың қызмет атқару механизмдерін иммунологиялық төзімділік пен иммунологиялық зерде сияқты иммунологиялық феномендер жақсы көрсетеді. Сонымен бірге, едәуір нәтижелер иммунитеттің толық жұмысының және оның өзгеше тізбектерінің - туа біткен және жүре пайда болған реттелуін зерттеуде көрсетілген.