METHOTREXATE-495

рителя. Более подробную информацию рекомен­дуется см. в специализированной литературе (на­пример, в Handbook on Injectable Drugs by Trissel; см. библиографию).

С блеомицина сульфатом и флуороурацилом (фторурацилом) совместим только при в/в введе­нии в шприцах и в системах для капельных инфу-зий.

По имеющимся данным, метотрексат натрия несовместим со следующими препаратами или растворами: преднизолона натрия фосфатом, дро-перидолом и ранитидина гидрохлоридом.

Фармакологическое действие - специфичес­кий антиметаболитный противоопухолевый пре­парат, действующий на S-фазу. Конкурентно инги-бирует редуктазу фолиевой кислоты (фермент фо-латредуктазу), тем самым подавляя превращение дигидрофолата в тетрагидрофолат и воздействуя на синтез пуринов и пиримидинов. Наиболее чув­ствительными к действию препарата являются бы­стро пролиферирующие клетки (например, нео­пластические клетки, клетки костного мозга, эпи­телия ЖКТ, плода и др.).

Наибольшему воздействию метотрексата под­вергается дигидрофолатредуктаза (в отличие от фолиевой или дигидрофолиевой кислот), поэтому совместное применение фолиевой кислоты не бу­дет ослаблять его эффекта, в то время как лейково-рин кальция, являющийся производным тетрагид-рофолиевой кислоты, будет блокировать действие метотрексата.

Метотрексат также обладает иммуносупрес-сивным эффектом, возможно вследствие его дей­ствия на репликацию лимфоцитов. Известно, что опухолевые клетки вырабатывают устойчивость к метотрексату, что может являться результатом снижения поглощения препарата клетками.

Применение/ Показания - метотрексат на­трия показан собакам и кошкам для лечения лим-фом и некоторых твердых опухолей (см. раздел Дозы и рекомендованные протоколы по лечению в конце книги). В гуманной медицине метотрексат также применяют для лечения рефрактерного рев­матоидного артрита и тяжелой формы псориаза.

Фармакокинетика - после перорального по­ступления метотрексата в дозе менее 30 мг/м² пре­парат хорошо абсорбируется из ЖКТ с биодоступ­ностью около 60%. У человека максимальная кон­центрация наблюдается в течение 4 ч после перо­рального введения дозы и 30 мин-2 ч после в/м инъекции.

Метотрексат в значительной степени распреде­ляется по всему организму и активно проникает

через клеточные мембраны. В наибольшей кон­центрации накапливается в почках, селезенке, желчном пузыре, печени и коже. При пероральном или парентеральном введении метотрексат не до­стигает терапевтического уровня в цереброспи­нальной жидкости, тогда как при введении внутрь оболочки достигает этого уровня и поступает в большой круг кровообращения. Около 50% метот­рексата связывается с белками плазмы крови и проникает через плаценту.

Метотрексат практически полностью выводит­ся почками путем клубочковой фильтрации и ак­тивного транспорта. Период полувыведения из сыворотки крови составляет менее 10 ч, обычно -2-4 ч.

Противопоказания/ Меры предосторожнос­ти/ Влияние на репродукцию — метотрексат про­тивопоказан животным с угнетением костного мозга, тяжелой печеночной или почечной недоста­точностью или повышенной чувствительностью к препарату в анамнезе. Чувствительным животным препарат следует применять с осторожностью.

При обращении с метотрексатом следует наде­вать перчатки или сразу же после его введения тщательно вымыть руки. Особая Необходимость в перчатках возникает при контакте с разломанны­ми таблетками. Приготовление растворов для в/в введения в идеале должно происходить под вы­тяжными устройствами.

Метотрексат является тератогенным и эмбрио-токсичным препаратом, может оказывать негатив­ное влияние на сперматогенез у самцов.

Побочные эффекты/ Предупреждения - у со­бак и кошек наиболее часто наблюдаются наруше­ния со стороны ЖКТ, проявляющиеся диареей, тошнотой и рвотой. Более высокие дозы могут привести к апатии, поражениям в ЖКТ (язвам, отслоению слизистой оболочки, стоматиту), нару­шениям гемопоэза (изменения результатов на­блюдаются минимально в течение 4-6 дней), ге-патопатии, некрозу канальцев почек, алопеции, депигментации, инфильтрации и фиброзу легких. При введении метотрексата внутрь оболочки воз­можна интоксикация ЦНС (энцефалопатия). Из­вестны также редкие случаи анафилактической реакции.

Передозировка/ Острая токсичность - у со­бак острая передозировка обычно заключается в усилении побочных эффектов, перечислейных вы­ше, особенно, развитии миелосупрессии и острой почечной недостаточности. Острый некроз ка­нальцев почки возникает вследствие преципита­ции препарата на стенках канальцев. Известно, что