ВИТАМИН В12 - ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ, ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Мегалобластные анемии – это макроцитарные анемии, при которых определяется нарушение кроветворения в костном мозге, в виде наличия измененных предшественников эритроцитов – мегалобластов. Мегалобласты – это эритрокариоциты, характеризуются определенными особенностями: крупные, незрелые по внешнему виду, ядра окружены относительно более зрелой цитоплазмой. С биохимической точки зрения, первичным при этом состоянии является нарушение синтеза ДНК: клетки прекращают развиваться в S-фазе клеточного цикла и не могут завершить процесс деления. В результате этого происходит накопление крупных, «ожидающих» митоза клеток и их преждевременная гибель. Чаще всего мегалобластоз обусловлен недостаточностью витамина В₁₂ (,кобаламина) и фолиевой кислоты, а также приемом лекарственных препаратов, ингибирующих синтез ДНК.

Витамин В₁₂ (кобаламин) продуцируется микроорганизмами – обитателями корнеплодов и бобовых, и присутствует в мышцах и паренхиматозных органах животных, питающихся этими растениями. Человек получает кобаламин с животной пищей. Общее содержание кобаламина в организме человека составляет 2 – 5 мг, а поскольку ежедневная его потеря очень невелика (2 – 5 мкг/сутки), то в случае полного прекращения поступления витамина, его запасов (в основном в печени) хватит на 3 – 5 лет.

Для усвоения витамина В₁₂ необходим внутренний фактор (ВФ), который секретируется париетальными клетками желудка. Комплекс кобаламин + ВФ продвигается в дистальные отделы подвздошной кишки, где кобаламин абсорбируется. В крови кобаламин связывается с транскобаламином II – транспортным белком, который осуществляет доставку кобаламина к тканям-мишеням. 1% кобаламина всасывается без образования комплекса с внутренним фактором.

Фолаты (витамины группы В) содержатся в листовых овощах (бобовые, салат, шпинат), фруктах, грибах, животных белках. Запасы фолатов в организме человека равны 5 – 10 мг, а их суточная потеря – 100 - 200 мкг, поэтому полное прекращение поступления фолатов приводит к их дефициту через 1 – 2 месяца. Всасываются фолаты тоже в дистальных отделах тонкого кишечника.

Основные клинические проявления и их патогенез

В мегалобластный процесс вовлекаются все делящиеся клетки, однако наиболее страдают активно пролиферирующие клеточные системы, такие как костный мозг и эпителий. Это определяет преобладание в клинике анемии симптомов, связанных с нарушением кроветворения и поражением слизистой желудочно-кишечного тракта. Кроме того, при дефиците витамина В₁₂происходит ряд нарушений со стороны центральной и периферической нервной системы, которые никогда не наблюдаются при дефиците фолатов.

В костном мозге при дефиците витамина В₁₂ и фолатов происходит замена нормобластического кроветворения мегалобластическим, которое характеризуется нарушением пролиферации и дифференцировки кроветворных элементов и внутрикостномозговой гибелью большинства ядросодержащих клеток красного ряда (неэффективный эритропоэз), а также нарушением вызревания гранулоцитов и мегакариоцитов. Все это неизбежно приводит к развитию макроцитарной анемии (т.к. часть мегалобластов все же вызревает до зрелых форм – макроцитов), которая сопровождается гранулоцитопенией и тромбоцитопенией.

Поскольку анемия при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты развивается постепенно, в течение длительного времени, больные обычно неплохо адаптированы к низкому уровню гемоглобина.

Помимо общих симптомов анемии возможен лимонный оттенок кожи – сочетание бледности и желтухи, которая является с одной стороны следствием неэффективного эритропоэза (внутрикостномозгового распада гемоглобинсодержащих мегалобластов), с другой непрямой билирубинемией, связанной с повышенным гемолизом крупных форм эритроцитов (мегалоцитов) в селезенке. При мегалобластной анемии часто имеется усиление пигментации ногтевого ложа и кожных складок. Может развиваться умеренная спленомегалия как результат экстрамедуллярного гемопоэза.

Нарушение деления эпителиальных клеток при мегалобластных анемиях приводит к появлению атипичных митозов и гигантских клеток на слизистых оболочках языка, полости рта, пищевода, желудка и кишечника. При этом слущивающиеся эпителиальные клетки не восстанавливаются, что приводит к воспалительно-атрофическим изменениям слизистой, которые клинически проявляются в виде глоссита, стоматита, эзофагита, гастрита и энтерита. Для типичной картины глоссита Хантера свойственно появление ярко-красных участков воспаления на кончике и по краю языка, иногда захватывающих всю его поверхность («ошпаренный язык»). Нередко на языке наблюдаются афтозные высыпания и трещины.

Подобные изменения могут распространяться на десны, слизистую щек, мягкое небо, глотку и пищевод. Прием пищи и лекарственных средств сопровождаются ощущением жжения и болью. Иногда больные жалуются на чувство тяжести в эпигастральной области, потерю аппетита и расстройство стула. Кроме нарушения функции костного мозга и целостности слизистой, дефицит витамина В₁₂ (но не фолиевой кислоты!) вызывает неврологическую патологию, для которой характерна пятнистая демиелинизация серого вещества в головном и спинном мозге и периферических нервах. Предполагается, что недостаток витамина В₁₂приводит к угнетению метаболизма жирных кислот, в результате чего происходит внедрение аномальных жирных кислот в миелин и его разрушение.

Неврологические симптомы дефицита витамина В₁₂ различны в зависимости от тяжести патологии. К ранним признакам относится дисфункция задних рогов спинного мозга с потерей проприоцепции и ощущения вибрации. Пациенты двигаются с трудом, широко расставляя ноги при ходьбе. Позже у них развивается поражение пирамидного, спино-мозжечкового и спиноталамического трактов, сопровождающиеся мышечной слабостью, прогрессирующей мышечной спастичностью, гиперрефлексией, ножницеобразной походкой. Возможно также повреждение периферических нервов с утратой глубоких сухожильных рефлексов, параличом черепно-мозговых нервов, потерей контроля над сфинктерами. При длительном дефиците витамина В₁₂ возникает деменция и нейропсихические заболевания. Неврологическая симптоматика при дефиците витамина В₁₂ может иметь место и без анемии.

Лабораторные данные

Мегалобластные анемии являются макроцитарными и нормохромными. При просмотре мазков крови определяется выраженный макроцитоз с наличием интенсивно окрашенных мегалоцитов, а иногда – мегалобластов (рис. 29), и пойкилоцитоз. Нередко встречаются шизоциты и эритроциты с остатками ядер в виде колец Кебота и телец Хавелл-Жолли. Количество ретикулоцитов уменьшено. Число лейкоцитов обычно снижено. Характерен левый сдвиг в лейкограмме до миелоцитов и присутствие гигантских нейтрофилов с гиперсегментированным ядром (до 6 – 8 сегментов вместо обычных трех). Число тромбоцитов, как правило, не превышает 100х10⁹/л, иногда наблюдается глубокая тромбоцитопения.

В костном мозге, который обычно гиперклеточный, наблюдается преобладание клеток эритроидного ростка («синий костный мозг», рис 33), мегалобластический эритропоэз, с характерной структурой хроматина эритробластов (шагреневость ядер), большое количество митозов (рис. 34), многоядерных мегалобластов и наличие гигантских элементов гранулоцитарного рядаи атипичных мегакариоцитов с нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.

Продолжительность жизни эритроцитов при мегалобластной анемии укорочена до 27– 75 дней. Повышенная деструкция циркулирующих мегалоцитов и мегалобластов в костном мозге приводит к увеличению содержания в плазме неконъюгированного (непрямого, несвязанного) билирубина. Уровень железа сыворотки и содержание гемосидерина в костном мозге обычно повышены.

Характерным для мегалобластной анемии является увеличение в сыворотке активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), в основном за счет изоэнзимов ЛДГ-1 и ЛДГ-2, которая связана с попаданием в кровь большого количества молочной кислоты и отражает повышенную деструкцию мегалобластов в костном мозге и мегалоцитов в периферической крови.

Диагностика

Дефицит витамина В₁₂ наиболее достоверно устанавливается по низкому уровню витамина В₁₂ в сыворотке (менее 160 нг/л). В клинической практике надежным диагностическим тестом дефицита витамина В₁₂ служит положительный ответ в виде ретикулоцитарного криза на введение витамина В₁₂.

Критерием фолиевой недостаточности является низкий уровень фолатов (менее 2,5 мкг/л) при нормальном содержании в сыворотке витамина В₁₂ и нормальной его абсорбции. Диагностическим тестом фолиеводефицитной природы мегалобластной анемии может рассматриваться развитие гематологической ремиссии после лечения фолиевой кислотой (по 2 мг/сутки), которая невозможна при недостаточности витамина В₁₂.

В клинической практике наиболее часто (около 90% случаев) приходится иметь дело с мегалобластной анемией, обусловленной дефицитом витамина В₁₂ и значительно реже – недостаточностью фолатов, однако существуют и смешанные формы (при синдроме нарушенного всасывания). В зависимости от патогенетических механизмов, вызывающих развитие дефицита витамина В₁₂ или фолатов, все мегалобластные анемии разделяются на 4 группы:

1. вследствие сниженного поступления с пищей;

2. вследствие нарушения абсорбции;

3. вследствие нарушенного транспорта и метаболизма;

4. вследствие повышенного потребления.

Дифференциальный диагноз

Мегалобластический эритропоэз наблюдается при миелодиспластическом синдроме. При этом, помимо мегалобластных изменений, наблюдаются и другие признаки дисэритропоэза: двуядерные эритробласты, нарушения гемоглобинизации и наличие «мостиков» между эритробластами. В этом случае отсутствует эффект от терапии витамином В₁₂ и фолиевой кислотой.

Мегалобластоз и созревание эритроцитов причудливой формы характерны для картины костномозгового кроветворения при остром эритромиелозе (синдроме Ди Гульельмо), однако, при этом заболевании обычно имеется увеличенное содержание в миелограмме бластных клеток. Терапия витамином В₁₂ при остром эритромиелозе также неэффективна.

Мегалобластные анемии приходится дифференцировать с другими макроцитарными анемиями, при которых обнаруживается нормобластическое кроветворение. Немегалобластический макроцитоз при алкоголизме обычно связан с патологией липидов, увеличивающих размер эритроцитарной мембраны. Такой же механизм возможен при заболеваниях печени и тиреотоксикозе. Алкогольный макроцитоз наблюдается у всех больных, злоупотребляющих алкоголем, причем макроцитоз сохраняется в течение всего жизненного цикла эритроцитов, в течение длительного времени после полного прекращения приема алкоголя. Увеличение среднего объема эритроцитов, выявляемое с помощью гематологического анализатора, наблюдается у больных с ретикулоцитозом, поскольку ретикулоциты крупнее зрелых эритроцитов. В отличие от мегалобластного истинного макроцитоза, при котором содержание ретикулоцитов снижено, макроцитоз из-за ретикулоцитоза сопровождается либо симптомами гемолиза, либо признаками острой кровопотери.

Патогенетическая классификация мегалобластных анемий, обусловленных дефицитом витамина В₁₂или фолатов

I. Вследствие сниженного поступления с пищей (чаще - фолиеводефицитные):

1. нутритивные мегалобластные анемии;

2. мегалобластные анемии алкоголиков.

II. Вследствие нарушенной абсорбции:

1. мегалобластные анемии, обусловленные недостаточной секрецией внутреннего фактора – пернициозная анемия и мегалобластная анемия при тотальной и субтотальной резекции желудка (В₁₂-дефицитные);

2. мегалобластные анемии при заболеваниях тонкого кишечника (спру и идиопатической стеаторее) и его анатомической недостаточности (фолиеводефицитные);

3. мегалобластные анемии, обусловленные повышенным конкурирующим потреблением: при синдроме слепой петли, дивертикулах кишечника и глистной инвазии широким лентецом (В₁₂-дефицитные).

III. Вследствие нарушения транспорта и метаболизма:

1. мегалобластные анемии при приеме противосудорожных препаратов и антагонистов фолиевой кислоты (фолиеводефицитные);

2. мегалобластные анемии при заболеваниях печени (витамин В₁₂-дефицитные).

IV. Вследствие повышенного потребления:

1. мегалобластная анемия беременных;

2. мегалобластные изменения при гемолитических анемиях, опухолях, лейкозах (фолиеводефицитные).

Мегалобластные анемии вследствие сниженного поступления с пищей витамина В₁₂или фолатов (нутритивные)

Нутритивные мегалобластные анемии, обусловленные недостатком в пище витамина В₁₂, встречаются очень редко. Этот тип анемий описан среди людей, которые поддерживаются строго вегетарианской диеты, исключающей использование каких-либо продуктов животного происхождения. В подавляющем большинстве случаев нутритивные мегалобластные анемии вызваны нехваткой в пище фолатов, которые, хотя и широко распространены в продуктах питания, легко разрушаются под воздействием света и тепловой обработке пищи. Кроме того, запасы фолатов в организме сравнительно невелики, а в обычной пище их содержание лишь незначительно превышает дневную потребность.

Нутритивная фолиеводефицитная мегалобластная анемия наблюдается у хронических алкоголиков, представителей беднейших слоев населения, чье питание лишено овощей, мяса, яиц и молока; у новорожденных, чаще недоношенных, при вскармливании только коровьим и козьим молоком и у детей, получающих синтетическую диету по поводу фенилкетонурии.

Этот тип анемий распространен также среди жителей некоторых районов Юго-Восточной Азии и Африки, диета которых включает незначительно количество мяса и овощей, а основные пищевые продукты (рис и бананы) подвергаются длительной тепловой обработке. Нутритивные мегалобластные анемии часто протекают с симптомами глоссита и эзофагита, однако, поражение нервной системы, как правило, отсутствует.

Лечение нутритивной мегалобластной анемии состоит в назначении диеты, богатой фолатами, и приеме фолиевой кислоты (по 1-2 мг/сутки), а также витаминов С, В₁, В₆, В₂, РР и др., поскольку дефицит фолатов часто сочетается с недостаточностью других витаминов.