Диагностика. Важным тестом в диагностике и дифференциальной диагно­стике нейробластом является определение суточной экскреции с мочой катехоламинов

Важным тестом в диагностике и дифференциальной диагно­стике нейробластом является определение суточной экскреции с мочой катехоламинов, их предшественников и метаболитов (ванилминдальной и гомованилиновой кислот). У детей с нейробластомой, в отличие от других опухолей, наблюдается резкое повышение экскреции указанных веществ почти в 85% случаев. Кроме того, в крови или моче больного определяются и другие опухолевые марке­ры: нейроно-специфическая энолаза, ферритин и ганглиосайды.

Их определение является не только ценным диагностическим тестом, но и может помочь в объективизации данных и динамике опухолевого процесса после лечения.

Катехоламины. В 1959 годы впервые было показано, что у детей с ганглионейромой повышается уровень содержания ванилилминдальной кислоты. В настоящее время известно, что клетки нейроб­ластомы секретируют в большом количестве катехоламины в допол­нение к метаболитам. Помимо повышения абсолютных величин со­держания в моче катехоламинов, наблюдается преимущественное увеличение экскреции «незрелых» фракций — дофамина и ДОФА. Соответственно, значительно возрастает экскреция метаболитов катехоламиновой ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Хорошее понимание синтеза и метаболизма катехоламинов имеет большое значение для клинических целей, как при установлении диагноза, так и в ходе лечения больного и последующего наблюде­ния за ним. В последние 20 лет определение уровня в моче ванилил­миндальной и гомованилиновой кислот стало рутинным методом для указанных целей. Однако некоторые вопросы, касающиеся зна­чимости этого теста еще продолжают обсуждаться.

Так, например, некоторые исследователи предлагают использо­вание определения катехоламинов с целью «массового» скрининга (Sawada et al., 1973).

В Японии обследовали более полумиллиона младенцев. В ре­зультате было выявлено 25 детей с бессимптомно текущей нейробластомой. 92% из них наблюдается длительные сроки без рецидива заболевания (Woods, Tuchman, 1987).

В США и Европе также наметилась тенденция к проведению аналогичной программы. Однако имеются и определенные недос­татки этого метода, связанные с тем, что благодаря скринингу, оп­ределяются также дети с новообразованиями, которые могли бы спон­танно регрессировать (Nischi et al., 1987).

Спорным остается вопрос о прогностическом значении уров­ней ванилилминдальной и гомованилиновой кислот у детей с нейробластомой. В ранних сообщениях указывалось, что высокий их Уровень обязательно ассоциируется с плохим прогнозом, в то время как в более поздних работах не было найдено значимой связи с прогнозом (Siegel et al-, 1980; Ninane et al., 1986).

В одном из последних сообщений Gahr, Hunneman (1987) ис­следовали уровни содержания катехоламиновых метаболитов в плазме и моче у 84 детей с первичной нейробластомой и у 15 — с рециди­вом. Ими было показано, что определение их содержания в плазме может успешно использоваться при длительном наблюдении за деть­ми после лечения. Подчеркивается, что у некоторых детей при нор­мальном содержании катехоламинов в моче наблюдался повышен­ный уровень их в плазме.

Нейроно-специфическая энолаза. Энолаза — это гликолитический энзим, который в виде двух форм содержится в тканях головного мозга и нейроэндокринных тканях. Оба вида энолаз, обозначенные аа и уу, являются биологически и иммунологически самостоятельными субъе­диницами. Гамма-энолаза находится в нейронах и поэтому называется нейроно-специфической энолазой (NSE). У детей с нейробластомой наблюдаются высокие уровни содержания NSE в сыворотке, крови, но такие же показатели встречаются и при других формах злокачествен­ных новообразований, таких как нефробластома, саркома Юинга, лимфома, саркомы мягких тканей и острые лейкозы (Cooper et al., 1987).

Поэтому, определение NSE при диагностике должно оценивать­ся с большой долей осторожности. Однако этот тест имеет опреде­ленное прогностическое значение. В частности, низкие уровни со­держания NSE увязываются с хорошим прогнозом, а у детей с диссеминированной формой заболевания, т. е. прогностически неблаго­приятной, отмечают высокие уровни содержания сывороточной NSE.

Интересно, что у больных нейробластомой стадии IVS, имею­щей хороший прогноз, обычно наблюдались более низкие уровни NSE по сравнению с детьми, имевшими IV стадию заболевания при равных размерах первичной опухоли. Это подтверждает мнение о том, что нейробластома стадии IVS имеет биологические характери­стики, отличающиеся от аналогичной опухоли в других стадиях.

Необходимо подчеркнуть, что нейроно-специфическая энолаза является недостаточно специфичным маркером нейробластомы.

Ферритин. У детей с нейробластомой наблюдается повышение уровня ферритина, который снижается в процессе лечения и норма­лизуется в период ремиссии. Полагают, что повышение содержания ферритина в сыворотке крови происходит по следующим причинам: из-за повышения количества неиспользуемого железа, обусловлен­ного анемией; из-за увеличения синтеза ферритина нейробластоматозными клетками с последующей секрецией в плазму (Наnn et al., 1986).

Отмечается, что количество этого маркера почти не увеличива­ется у детей с нейробластомой I и II стадий, но оно заметно изменя­ется у больных с III и IV стадиями заболевания. Evans et al. (1987) выделили три группы больных, имевших различный прогноз тече­ния заболевания:

— хороший, при нормальном содержании ферритина в сыво­ротке и возрасте менее 2-х лет; в этой группе прожило 93% детей;

— умеренный, при нормальном уровне ферритина и возрасте 2 года и старше; 2 года без признаков заболевания наблюдалось

58% больных;

— плохой, при повышенном содержании ферритина; двухлет­няя продолжительность жизни у этих детей была 19%.

Ганглиосаиды. Ганглиосайды — это мембрано-связанные гликолипиды, присутствуют в плазме большинства больных нейробла­стомой. При наличии активно растущей опухоли концентрация дисиалоганглиосайда GD2 возрастает в 50 раз по сравнению с нор­мальным уровнем. Отмечено, что при успешном лечении уровень этого маркера быстро снижается и вновь может увеличиться при появлении рецидива. Кроме того, было зарегистрировано, что ко­личество циркулирующего GD2 не повышается у детей с ганглионейромой.

Кроме клинического и лабораторного обследования ребенка, обязательно выполнение костно-мозговой пункции или трепанобиопсии грудины и крыла подвздошной кости. Полученные аспи­раты или биоптаты изучаются цитологически, иммунологически или с помощью проточной цитометрии. Отмечено, что при этом они должны быть получены не менее, чем из 4-х зон. Лучевые методы исследования являются одними из решающих в клиниче­ской диагностике.

Ультразвуковое исследование должно всегда выполняться пер­вым, при подозрении или наличии опухоли в брюшной или тазовой полостях. Повторная эхография, компьютерная томография прово­дятся перед решением вопроса о первичном или отсроченном опе­ративном вмешательстве. Данные, полученные при этом, помогают уточнить локализацию, распространенность опухоли и ее связь с интра- и экстраперитонеальными структурами тазовой и брюшной полостей, а также выявить наличие в ней мелких кальцинатов, ко­торые не определяются обычной рентгенографией. Возможно также выполнение абдоминальной аортографии, нижней венокаваграфии, которые могут помочь в уточненной диагностике распространенно­сти забрюшинных нейробластом.

Заключительным этапом клинической диагностики заболева­ния является аспирационная биопсия с цитологическим, иммунологическим исследованием пунктата. Кроме того, аспираты могут быть изучены с помощью проточной цитометрии.

При диагностике отдаленных метастазов нейробластомы необ­ходимо, кроме костного мозга, тщательное обследование костей ске­лета, которые часто ими поражаются, особенно у детей в возрасте 2 года и старше. При стандартной рентгенографии, выполненной во время первичной диагностики, костные метастазы выявляются в 50— 60% случаев. Проведение радиоизотопного исследования с исполь­зованием радиоактивного технеция (99 mTc) повышает этот показатель до 80%. В последние годы для диагностики нейробластом пред­ложено проведение радиоизотопного исследования с применением метайодобензилгванидина (131-J-mJBG), аналога гванетедина, ме­ченного йодом-131. Скенирование, проведенное после введения этого препарата, позволяет выявить первичную остаточную и рецидивную опухоль, наличие метастатического поражения костного мозга, кос­тей, лимфатических узлов и мягких тканей. В обзорном сообщении, содержащем данные о 550 больных нейробластомой было показано, что более чем 90% этих опухолей способны накапливать 131-J-MJBG (Gelfand и Hoefenagel, 1988).

При динамическом наблюдении за детьми после лечения необ­ходимо уделять пристальное внимание поиску метастатического поражения костного мозга и костей, используя сцинтиграфию с метайодобензилгванидином, аспирационную и трепанобиопсию. Для этих целей используется также ЯМР-томография.

Следует отметить, что за последние 10 лет, в связи с развитием ультразвуковой, компьютерной и ЯМР-томографии и радиоизотоп­ной сцинтиграфии, значительно повысилась точность диагностики заболевания, определения его стадии и возможности эффективного наблюдения за детьми после лечения.