Производные сульфонамида: целекоксиб, нимесулид.

Препараты стероидных противовоспалительных средств - самые мощные, но и самые токсичные противовоспалительные средства. Поэтому они и являются средствами последнего выбора, средствами «терапии отчаяния». Именно так их и следует применять, не злоупотребляя ими в более банальных случаях. Их подробную характеристику см. лекцию «Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов».

Препараты нестероидных противовоспалительных средств уступают по эффективности и токсичности препаратам стероидной структуры. Они объединены с ранее разобранной группой ненаркотических анальгетиков общим механизмом действия, возникающими основными фармакологическими и побочными эффектами. Разница заключается в локализации действия. Ненаркотические анальгети преимущественно ингибируют ЦОГ в ЦНС, а нестероидные противовоспалительные средства - на периферии. В этом и заключается разница в их применении.

Кислота ацетилсалициловая (аспирин, аспизол) - выпускается в таблетках по 0,5 и во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 1,0.

Назначается препарат перорально, после растворения - в/в. Препарат быстро всасывается в ЖКТ, частично в желудке, в основном же - в начальном отделе тонкого кишечника. Абсорбция идет путем пассивной диффузии, следовательно зависит от степени ионизации и липофильности лекарства. Поэтому скорость и полнота всасывания зависят от рН желудочного содержимого, а пища, изменяя рН, замедляет абсорбцию лекарства. В крови аспирин почти на 50% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, легко преодолевает ГЭБ и плацентарный барьер. Препарат метаболизируется во многих тканях организма, в основном - в печени, экскретируется в основном с мочой. T ½;составляет около 15 минут и он удлиняется при применении высоких доз препарата или при отравлении.

В организме человека НПВС, и ацетилсалициловая кислота в частности, вмешиваются в метаболизм арахидоновой кислоты, которая под влиянием фосфолипазы А₂ образуется из фосфолипидов поврежденных клеточных мембран. Точкой приложения действия НПВС является фермент циклооксигеназа (ЦОГ), катализирующая превращение арахидоновой кислоты в простагландины и тромбоксан А₂. Все препараты НПВС активность ЦОГ подавляют. Следует помнить, что эффекты подавления биосинтеза простагландинов и тромбоксана А₂ дозозависимые. Так аспирин о дозе менее 0,325 избирательно ингибирует лишь биосинтез тромбоксана А₂, а в дозах выше 0,325 и биосинтез простагландинов. Это следует учитывать при назначении лекарства, особенно больныс с нарушениями свертывания крови.

О.Э. 1) Анальгетический.

2) Противовоспалительный.

3) Жаропонижающий.

4) Понижает агрегацию тромбоцитов, свертывание крови (антивитамин К).

П.П. 1) так называемые центральные и периферические боли: головная, зубная, мышечная, суставная, невралгия, менструальная, иногда - постоперационная и т.д.

2) высокая лихорадка. Следует помнить, что лихорадка - защитная реакция иммунитета, направленная на борьбу с ксенобиотическими агентами, внедрившимися в организм человека. Поэтому и подавлять эту защитную реакцию начинают тогда, когда она из защитной реакции перерастает в разрушительную, что может вести к ухудшению состояния здоровья больного. Чаще всего подавляют высокую лихорадку, превышающую 38⁰ С. Повышенная температура под воздействием подобных лекарств может понижаться только до нормальных цифр, т.е. эффект носит успокаивающий характер.

3) лечение больных с ревматическими заболеваниями, на сегодняшний день у ацетилсалициловой кислоты не используется из-за несоразмерно высокой токсичности.

4) в дозе примерно 0,125 на прием в сутки используется для лечения больных с тромбозами и тромбоэмболиями. В/в аспизол вводится при острых тромбозах и тромбоэмболиях. Несоблюдение дозового режима, его превышение, может обострить течение тромбозов и тромбоэмболий из - за подавления биосинтеза ПГ I₂ (простациклина).

П.Э. В основном связаны с тем, что наряду с понижением синтеза патологических простагландинов, подавляется биосинтез физиологических простагландинов, регулирующих нужные организму процессы. Выражены они у разных препаратов по - разному, но присутствуют у всех. Основа профилактики побочного действия - как можно более редкое применение препаратов ненаркотических анальгетиков - ингибиторов ЦОГ.

- изжога, тошнота, рвота, ульцерогенный эффект, т.е. образование язв желудка. Препараты НПВС и ненаркотических анальгетиков - ингибиторов ЦОГ подавляют биосинтез ПГ Е₁, защищающего слизистую оболочку желудка от самопереваривания желудочным соком. Кроме того, препарат является кислотой, что также способствует развитию подобного действия. Для профилактики подобного, наиболее частого осложнения рекомендуют исключить прием препаратов натощак, использовать «шипучие» таблетки, т.к. полученные в результате растворы менее длительно задерживаются в желудке и меньше повреждают его. Рекомендуют также параллельный прием препарата простагландина Е₁мизопростола.

- бронхоспазм (аспириновая бронхиальная астма). Связано это с тем, что во - первых, подавляется биосинтез простагландина ПГ Е₂. А во - вторых, при блоке метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути, активируется альтернативный путь превращения ее по липооксигеназному пути. В результате нарабатываются лейкотриены, являющиеся мощными бронхоконстрикторами, а также в результае этого образуется чрезмерное количество мокроты, повышается экссудация плазмы в альвеолы. Для профилактики развития подобного осложнения угрожающим больным можно назначить препараты ингибиторов лейкотриеновых рецепторов - зафирлукаст, монтелукаст.

- поражение почек, т.к. подавление биосинтеза ПГ D₂ провоцирует спазм почечных сосудов, стимулирует процесс камнеобразования в почках.

- препарат может вызывать синдром Рея у детей, особенно на фоне лечения заболеваний, протекающих с высокой лихорадкой. Поэтому большинство препаратов НПВС и ненаркотических анальгетиков - ингибиторов ЦОГ в педиатрической практике не применяются, за исключением ацетаминофена и ибупрофена.

- тератогенный эффект, связанный с задержкой родов.

- может происходить угнетение кроветворения.

- развиваются патологии, связанные с подавлением продукции простагландинов, регулирующих функции внутреннего уха - головная боль, головокружение, понижение остроты слуха до глухоты, звон в ушах.

- может нарушаться обмен веществ, что провоцирует, в частности, скачки уровня глюкозы в крови.

- возможны поражения печени и.т.д.

Индометацин (метиндол) - выпускается в таблетках, драже, капсулах по 0,025 и 0,1; в 10% мази в упаковке в количестве 60,0.

Назначается препарат перорально, местно до 3 - х раз в день. Препарат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. В крови препарат почти на 90% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, плохо проникает в СМЖ, но хорошо в синовиальную жидкость. Препарат метаболизируется путем деметилирования, деацетилирования, конъюгации с глюкуроновой кислотой. Подвергается энтеро - гепатической циркуляции. Экскретируется препарат в основном с желчью, с мочой лишь на 10%. T ½;непостоянен, и составляет в среднем около 2,5 часов.

О.Э. 1) Анальгетический.

2) Противовоспалительный.

3) Жаропонижающий.

4) Повышает выведение уратов.

П.П. 1) Комплексное, комбинированное лечение больных ревматическими заболеваниями, подагрой.

2) Значительно реже, из - за высокой токсичности применяется как анальгетик или антипиретик.

П.Э. Возникают часто, почти у 50% пациентов, проявляются достаточно тяжелыми реакциями, что в среднем в 20% случаев служит причиной отмены препарата. Проявляются они понижением аппетита, тошнотой, абдоминальными болями, ульцерогенным действием, диареей; острым панкреатитом; гепатотоксичностью (редко); головной болью, головокружением, оглушенностью, возбуждением ЦНС; угнетением кроветворения; кровоточивостью; тератогенным воздействием; нефротоксичностью.

Ибупрофен см. лекцию «Анальгетические средства».

Диклофенак натрий (вольтарен, ортофен) - выпускается в таблетках по 0,025; в 2% мази, в 1% геле; в 2,5% раствор в ампулах по 3 мл.

Назначается препарат перорально, до 6 раз в день; местно и в/м до 1 - 2 раза в день. Препарат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, пища замедляет, но не понижает процесс абсорбции. Но из - за выраженно пресистемной элиминации биодоступность этого пути введения не превышает 50%. В крови препарат почти на 99% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, хорошо проникает в синовиальную жидкость. Препарат метаболизируется в печени изоферментами подсемейства IIС цитохрома Р450 путем окисления и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатом. Экскретируется препарат как с мочой (на 65%), так и с желчью (на 35%). T ½;составляет 1- 2 часа.

О.Э. 1) противовоспалительный

2) анальгетический

3) жаропонижающий

П.П. 1) Комплексное, комбинированное лечение больных ревматическими заболеваниями.

2) Применяется и как анальгетик или антипиретик, особенно часто как средство скорой помощи.

П.Э. Возникают у 20% пациентов, в среднем в 2% случаев это служит причиной отмены препарата. Проявляются они понижением аппетита, тошнотой, абдоминальными болями, ульцерогенным действием до прободной язвы, диареей; гепатотоксичностью (редко); головной болью, головокружением, оглушенностью, возбуждением ЦНС; кровоточивостью; тератогенным воздействием; нефротоксичностью, отеки, повышение АД.

Лорноксикам (ксефокам) - выпускается в таблетках по 0,004 и 0,008; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,008.

Назначается препарат перорально, в/м, в/в 2 раза в день. Препарат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, прием пищи понижает биодоступность этого пути введения. В крови препарат почти на 100% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, создает высокие концентрации в синовиальной жидкости. Препарат метаболизируется в печени реакцией гидроксилирования. Экскретируется препарат как с желчью (на 70%), так и с мочой (на 30%). T ½;составляет 4 часа.

О.Э. 1) Противовоспалительный.

2) Анальгетический.

3) Жаропонижающий.

П.П. 1) Комплексное, комбинированное лечение больных ревматическими заболеваниями, особенно предпочтителен при выраженном болевом синдроме.

2) Применяется и как анальгетик или антипиретик, особенно часто как средство скорой помощи.

П.Э. Проявляются тошнотой, абдоминальными болями, ульцерогенным действием, диареей; гепатотоксичностью; нефротоксичностью.

Мелоксикам (мовалис, мелокс) - выпускается в таблетках по 0,015; в ректальных суппозиториях по 0,015; в 0,1% раствор в ампулах по 1,5 мл.

Назначается препарат перорально, ректально, в/м, в/в 1 раз в день. Биодоступность перорального пути введения составляет около 69%. В крови препарат на 99,4% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, создает высокие концентрации в синовиальной жидкости, проникает через плаценту. Препарат метаболизируется в печени изоферментами CYP2С9 и CYP3F4 цитохрома Р450. Экскретируется препарат равновесно как с желчью, так и с мочой. T ½; составляет 15 - 20 часов.

При соблюдении дозового режима препарат избирательно подавляет активность ЦОГ-2 воспаленной ткани и не подавляет ЦОГ-1 здоровой ткани, что обеспечивает меньшее токсическое действие лекарства.

О.Э. 1) Противовоспалительный.

2) Анальгетический.

3) Жаропонижающий.

П.П. 1) Комплексное, комбинированное лечение больных ревматическими заболеваниями.

2) Применяется и как анальгетик или антипиретик, редко, слишком дорогой.

П.Э. Проявляются тошнотой, абдоминальными болями, ульцерогенным действием, диареей; гепатотоксичностью; нефротоксичностью.

Целекоксиб (целебрекс) - выпускается в таблетках по 0,1.

Назначается препарат перорально 1 раз в день. Всасывание в ЖКТ происходит медленно, и неизвестно в какой степени, прием пищи этот процесс замедляет. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, создает высокие концентрации в синовиальной жидкости. Препарат метаболизируется в печени, изоферментом IIС9 цитохрома Р450. Экскретируется препарат в основном как с мочой, так и с калом. T ½; составляет около 11 часов.

При соблюдении дозового режима препарат избирательно подавляет активность ЦОГ-2 воспаленной ткани и не подавляет ЦОГ-1 здоровой ткани, что обеспечивает меньшее токсическое действие лекарства.

О.Э. 1) Противовоспалительный.

2) Анальгетический.

3) Жаропонижающий.

П.П. 1) Комплексное, комбинированное лечение больных ревматическими заболеваниями.

2) Применяется и как анальгетик или антипиретик, редко, слишком дорогой.

П.Э. Проявляются тошнотой, абдоминальными болями, ульцерогенным действием, диареей; гепатотоксичностью; нефротоксичностью.

Нимесулид - выпускается в таблетках по 0,1; в 1% геле.

Назначается препарат перорально, местно 2 раза в день. Хорошо всасывается в ЖКТ, прием пищи замедляет, но не уменьшает абсорбцию. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, создает высокие концентрации в синовиальной жидкости, проникает через плаценту. Препарат биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита. Экскретируется препарат в основном с мочой, до 98% принятой дозы. T ½; составляет 2 - 3 часа. При длительном применении препарат практически не кумулирует.

При соблюдении дозового режима препарат избирательно подавляет активность ЦОГ-2 воспаленной ткани и не подавляет ЦОГ-1 здоровой ткани, что обеспечивает меньшее токсическое действие лекарства.

О.Э. 1) Противовоспалительный.

2) Анальгетический.

3) Жаропонижающий.

П.П. 1) Комплексное, комбинированное лечение больных ревматическими заболеваниями.

2) Применяется и как анальгетик или антипиретик.

П.Э. Проявляются тошнотой, абдоминальными болями, ульцерогенным действием, диареей; гепатотоксичностью до острой печеночной недостаточности; нефротоксичностью; кардиотоксичностью (урежает ЧСС).