II. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА.

1)Подавляющие иммуногенез:ПРС/МД - хлорохин, пеницилламин, препараты золота,глюкокортикоиды - преднизолон,цитостатики - азатиоприн, циклоспорин, лефлуномид.

2) Уменьшающие повреждение тканей:СПВС- преднизолон, дексаметазон,НПВС- ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак и др

 

Все препараты средств, применяемые при аллергических реакциях немедленного типа были рассмотрены в предыдущих лекциях, см. самостоятельно. Мы же рассмотрим впервые встречающиеся препараты средств, препятствующих взаимодействию гистамина с Н₁ - рецепторарами, называемыми также Н₁ - гистаминоблокаторами. Препараты этой группы делятся в зависимости от их способности проникать через ГЭБ и оказывать угнетающее влияние на ЦНС. Препараты I поколения проникают через ГЭБ и оказывают угнетающее влияние на ЦНС. А вот препараты II поколения такой особеннеостью действия не обладают, что и позволило применять их у рабатающих пациентов, работа которых требует повышенной концентрации внимания.

Димедрол (дифенирамина гидрохлорид) - выпускается в таблетках по 0,05; в ампулах, содержащих 1% раствор в количестве 1 мл.

Назначается препарат перорально, в/м, в/в, иногда местно 3 раза в день. Подкожно препарат не вводят из - за выраженнгого местнорадражающего действия. Из - за него же препарат рекомендуют применять во время еды. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. В крови препарат почти на 80% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, проникает через гистогематические барьеры. Препарат метаболизируется в печени, при этом является индуктором микросомальных ферментов печени, может ускорять собственный метаболизм. Экскретируется препарат в основном в виде метаболитов с мочой. T ½; составляет 4 - 8 часов. Следует помнить, что у детей элиминация препарата происходит быстрее, чем у взрослых.

Механизм действия связан со способностью препарата блокировать Н₁ - гистаминовые рецепторы и предотвращать действие гистамина на соответствующие органы и ткани.

О.Э. 1) Н₁ - гистаминоблокирующий.

2) Седативный, снотворный.

3) М - холиноблокирующий, противорвотный.

П.П. 1) Неанафилактоидные реакции ГНТ: крапивница, сенная лихорадка, сывороточная болезнь, аллергические реакции на укусы насекомых, лекарства, аллергические риниты, конъюнктивиты и т.д.

2) Предупреждение развития вестибулярной рвоты.

3) Премедикация, например перед введением аллергогенных лекарств - в/в введение рентгеноконтрастных средств.

4) Иногда при бессоннице, беспокойным больным.

П.Э. Сухость во рту, тошнота, онеменени полости рта, понижение, реже повышение аппетита, диспепсические расстройства, расстройства стула (диарея или запор), кашель, задержка или болезненность мочеиспускания, вялость, сонливость, понижение концентрации внимания, иногда - тахикардия.

Дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен) - выпускается в таблетках и драже по 0,025 взрослым и 0,005 детям; в ампулах, содержащих 0,5 или 2,5% растворы в количестве 2 мл. Действует и применяется подобно димедролу, отличия: 1) препарат является самым мощным и самым токсичным препаратом группы, в сотни раз превосходя способность димедрола блокировать Н₁ - гистаминовые рецепторы; 2) являясь производным фенотиазина, препарат также спрособен блокировать α - адренорецепторы периферических сосудов, что может спровоцировать понижение системного АД; 3) препарат чаще применяется в самых выраженных ситуациях, в т.ч. как противорвотное средство.

Тавегил (клемастин) - выпускается в таблетках по 0,001; в ампулах, содержащих 0,1% раствор в количестве 2 мл. Действует и применяется подобно димедролу, отличия: 1) действует длительнее, назначается 2 раза в день; 2) слабее угнетает ЦНС.

Диазолин (мебгидролин, омерил) - выпускается в таблетках по 0,05 и 0,1. Действует и применяется подобно димедролу, отличия: 1) действует длительнее, назначается 2 раза в день; 2) не угнетает ЦНС, предпочтителен работающим пациентам, особенно когда им нужна повышенная концентрация внимания.

Лоратадин (кларитин, кларотадин) - выпускается в таблетках по 0,01 и в сиропе во флаконах по 120 мл.

Назначается препарат перорально 1 раз в сутки. Препарат быстро всасывается в ЖКТ и под влиянием микросомальных ферментов печени превращается в активный метаболит. В крови препарат почти на 97% связывается с белками плазмы. Лекарство достаточно равномерно распределяется в организме больного, не проникает через ГЭБ в СМЖ. Экскретируется препарат в основном в неизмененном виде с мочой. T ½; составляет около 12 часов.

О.Э. 1) выраженный Н₁ - гистаминоблокирующий.

П.П. 1) Неанафилактоидные реакции ГНТ: крапивница, сенная лихорадка, сывороточная болезнь, аллергические реакции на укусы насекомых, лекарства, аллергические риниты, конъюнктивиты и т.д.

2) Премедикация, например перед введением аллергогенных лекарств, например в/в введение рентгеноконтрастных средств при ангиографии.

П.Э. Сухость во рту, тошнота, рвота.

Все препараты средств, применяемые при аллергических реакциях замедленного типа были рассмотрены в предыдущих лекциях, см. самостоятельно. Мы же рассмотрим впервые встречающиеся препараты средств из группы ПРС/МД (противоревматических средств медленного действия).

Хлорохин (хингамин, делагил) - выпускается в таблетках по 0,25; в ампулах, содержащих 5% раствор в количестве 2 мл.

Назначается препарат перорально, в/м или в/в. Кратность назначения зависит от того, какую патологию больного лечат, как противоаллергическое средство препарат назначают 1 - 2 раза в день. Препарат быстро всасывается при любом пути введения. В крови препарат на 60% связывается с белками плазмы. Медленно распределяясь в организме больного лекарство медленно накапливается в тканях, особенно в печени, селезенке, почках, легких, тканях, содержащих меланин, и, в меньшей степени, в головном и спинном мозге. Поэтому лечение следует начинать с назначения доз насыщениея. Метаболизируется лекарство в печени с участием микросомальных ферментов. Экскретируется препарат на 50% в неизмененном виде, и на 25% в виде метаболитов с мочой. Конечный T ½; составляет 30-60 часов, а остаточные его количества обнаруживаются в моче спустя годы после лечения.

Механизм действия препарата сложен. Его противомалярийное действие связывают со способностью подавлять кристаллизацию гематина, в результате гем откладывается в клетке малярийного плазмодия, стимулирует свободнорадикальное повреждение его мембран и гибель паразита. Его выведение из из клеток, и тем самым усиление его действия, можно добиться сочетая хлорохин с верапамилом.

Тем же механизмом можно объяснить и его противоамебную активность, а также способность подавлять иммунокомпетентные клетки человеческого организма.

О.Э. 1) Относительно слабый иммунодепрессивный.

2) Противопаразитарный: бесполые эритроцитарные формы малярийного плазмодия, гаметоциты; амеба.

3) Противоаритмический (урежение ЧСС).

П.П. 1) Хроническое лечение больных с реакциями ГЗТ: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Бехтерева и т.д.

2) Как средство монотерапии для индивидуальной профилактики обострения малярии; в комплексе с примахином и др. гистошизотропными средствами для радикального излечения больного малярией.

3) Лечение больного кишечным и внекишечным (печеночный абсцесс) амебиазом.

4) Иногда в комбинированном лечении больного тахиаритмиями.

П.Э. Препарат при правильном лечении переносится хорошо. При быстром в/в введении быстро наступает интоксикация с поражением ЦНС и ССС: спутанность сознания до психоза, судороги и кома; урежение ЧСС, падение ССС, понижение АД до коллапса. При длительном лечении возможны дерматит, кожная сыпь, головокружение, нарушения зрения, ретинопатия, нейропатия, миопатия, спутанность сознания, судороги, тошнота, рвота, понижение аппетита и массы тела, лейкопения, гемолиз эритроцитов, гепатоксичность, кардиотоксичность (урежение ЧСС, падение ССС, понижение АД), поседение волос.

Пеницилламин (купренил) - выпускается в капсулах по 0,15.

Назначается препарат перорально, 1 раз в день, через 2 - 2,5 часа после еды. Его биодоступность при всасывании из ЖКТ колеблется от 40 до 70%. Прием пищи, антациды и препараты железа абсорбцию препарата понижают. Основной путь элиминации - печеночный метаболизм, в неизмененном виде выводится лишь незначительная доля средства. Продукты метаболизма экскретируются в основном с мочой, также и с калом.

Механизм действия связан со способностью лекарства связывать медь, ртуть, цинк и свинец, другие ионы, и усиливать их выведение с мочой. Также препарат вступает в реакцию тиол-дисульфидного обмена с малорастворимым цистеином с образованием более растворимого смешанного дисульфида, что определило применение пеницилламина при цистинурии. И наконец, препарат может связывать ревматоидные аутоантитела Ig M, что обусловливает его иммунодепрессивное воздействие.

О.Э. 1) Относительно слабый иммунодепрессивный.

2) Связывает ионы меди, ртути, цинка, свинца, железа, кальция и усиливает их выведение с мочой.

3) Подавляет экскрецию цистеина с мочой.

П.П. 1) Хроническое лечение больных с реакциями ГЗТ: ревматоидный артрит, системная склеродермия.

2) Острые и хронические отравления солями меди, ртути, цинка, свинца.

3) Лечение больного цистинурией, болезнью Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация).

4) Иногда комбинированном лечении больного билиарным циррозом печени.

П.Э. Аллергии, особенно с сопутствующими реакциями на бета - лактамные антибиотики, различные поражения кожи до волчаночного синдрома и дерматомиозита, лейкопения, апластическая анемия, агранулоцитоз, поражение почек до нефротического синдрома, облитерирующий бронхиолит, миастения, тошнота, рвота, диарея, диспепсические расстройства, понижение аппетита, вкуса, тератогенный.

Препараты золота. Кризанол - выпускается в ампулах, содержащих 5% масляную суспензию в количестве 2 мл. Назначается препарат в/м по специальным схемам. Хорошо всасывается в кровь, где на 95% связывается с альбуминами плазмы. Хорошо распределяется в организме, преимущественно накапливается в синовиальной жидкости, кроме того перпарат фиксируется в макрофагах, проксимальных почечных и семенных канальцах, гепатоцитах и коре надпочечников. Экскретируется препарат на 60 - 90 % с мочой, остальное с калом. Препарат выраженно кумулирует, конечный T ½; составляет около 7 суток, возрастае при длительном лечении до недель, месяцев, а остаточные его количества обнаруживаются в моче спустя год после лечения. Механизм действия связан со способностью препарат золота нарушать созревание и функции макрофагов и Т - лимфоцитов, подавляя этим иммунный ответ. На фоне лечения часто отмечалось снижение титра ревматоидного фактора и концентрация иммуноглобулинов.

О.Э. Относительно слабый иммунодепрессивный.

П.П. Хроническое лечение больных с реакциями ГЗТ: ревматоидный артрит.

П.Э. Нефротоксичность; кожные поражения до тяжелой эритродермии; стоматит, вагинит, броннхит и др. поражения слизистых оболочек; анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, нейро-, гепатоксичность, пневмонит, нитритоподобные реакции.

Препараты глюкокортикоидных гормонов при использовании быстро вызывают преходящую лимфопению за счет лизиса и перераспределения лимфоцитов. Более длительное воздействие опосредуют внутриклеточные рецепторы. Комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро клеток и подавляет транскрипцию иммунокомпетентных клеток а также усиливает апоптоз активированных клеток. Это ведет к уменьшению синтеза интерлейкина - 1. В Т - лимфоцитах подавляется синтез интерлейкина - 2. Подавляется хемотаксис нейтрофилов и моноцитов, а также высвобождение лизосомальных ферментов. Таким образом, препараты глюкокортикоидных гормонов оказывают выраженный иммунодепрессивный эффект связанный преимущественно с подавлением клеточного иммунитета. При этом они сравнительно мало влияют на напряженность гуморального иммунитета.

Ингибиторы кальциневрина действуют на пути внутриклеточной передачи сигнала от активированных рецепторов Т - лимфоцитов, образуя комплекс с иммунофилинами (например, циклоспорин + циклофиллин; такролимус + белок FKBR - 12), который связывается с кальциневрином и блокирует его фосфатазную активность. В конечном итоге подавляется активность генов ряда цитокинов, в т. ч. гена интерлейкина - 2 - главного фактора роста и дифференцировки Т - лимфоцитов. Это и формирует основной иммунодепрессивный эффект препаратов этой подгруппы.

Циклоспорин - выпускается в капсулах по 0,05 или 0,1; в концентрате для в/в введения - ампулы по 1 или 5 мл, содержащие по 0,05 или 0,65 в 1 мл.

Представляет из себя циклический полипептид из 11 аминокислотных остатков, продуцент грибка Beaueria nivea. Циклоспорин - липофильное соединение, и в концентрате он растворен в модифициро-ванном касторовом масле. Непосредственно перед инъекцией препарат разводят 0,9% раствором NaCl или 5% глюкозой. Назначается препарат перорально, или после разведения в/в по индивидуальным схемам как для каждой патологии, так и для каждого больного. Из ЖКТ циклоспорин всасывается медленно, и не более чем на 20 - 50%. Прием пищи замедляет всасывание и понижает биодоступность. В крови на 93% связывается с белками плазмы. Циклоспорин широко распределяется во внесосудистом пространстве организма больного. Метаболизируется препарат в печени с участием изофермента подсемейства IIIА цитохрома Р450, в меньшей степени - в почках и кишечнике. Экскретируется преимущественно с желчью, и лишь не более 6% - с мочой. Может также экскретироваться с материнским молоком. T ½; составляет около 11 часов.

Механизм действия см. выше. Следует отметить, что при этом циклоспорин в большей мере подавляет клеточный иммунитет, и в меньшей степени - гуморальный. Кроме того циклоспорин повышает экспрессию трансформирующего фактора роста β - белка, подавляющего пролиферацию Т - лимфоцитов под действием интерлейкина - 2 и продукцию цитотоксических Т - лимфоцитов.

О.Э. Иммунодепрессивный.

П.П. 1) Для подавления реакции отторжения трансплантанта при пересадке почек, печени, сердца и других органов.

2) Комплексная терапия больных с ревматоидным артритом, псориазом; реже при болезни Бехчета, эндогенных увеитах, диффузном нейродермите, неспецифическом язвенном колите, гломерулонефрите.

П.Э. Нефротоксичность, тремор, гирсутизм, повышение АД, гиперлипопротеинемия, гиперплазия десен.

Такролимус представляет собой препарат антибиотиков из группы макролидов. Действует и применяется подобно циклоспорину. Отличия: 1) имеет другую точку приложения действия (см. выше); 2) используется только для подавления реакции оттторжения трансплантанта; 3) П.Э. Нефротоксичность, тремор, головная боль, судороги, повышение АД, гиперК⁺емия, гипергликемия, различные ЖКТ - расстройства.

Азатиоприн (имуран) - выпускается в таблетках по 0,05.

Имидазольное производное 6 - меркаптопурина. Назначается перорально, по индивидуальным схемам как для каждой патологии, так и для каждого больного. Азатиоприн хорошо всасывается при пероральном применении, не связывается с белками плазмы. Подвергается окислению и метилированию в печени и эритроцитах. T ½; составляет примерно 10 минут.

Механизм действия связан с превращением азатиоприна под воздействием нуклеофильных соединений (например, глутатиона) в меркаптопурин, непосредственно подавляющий синтез пуринов. Метаболиты меркаптопурина имитируют нормальную регуляцию по принципу отрицательно обратной связи, вызывая аллостерическое ингибирование амидофосфорибозилтрансферазы, катализирующей ключевую реакцию синтеза пуринов - образование фосфорибозиламина из глутамата и фосфорибозилпирофосфата. Также ингибируются и другие ферменты синтеза пуринов. Меркаптопурин также ингибирует фосфофруктокиназу, один из ферментов гликолиза. В результате этого формируется цитостатический эффект, следовательно препарат следует использовать в более легких случаях течения патологии, как средство поддерживающей терапии. В отличии от нативного меркаптопурина, азатиоприн является более сильным иммунодепрессантом.

О.Э. Иммунодепрессивный.

П.П. 1) Для подавления реакции отторжения трансплантанта (впервые из лекарств).

2) Комплексная терапия больных с ревматоидным артритом.

П.Э. Угнетение кроветворения, в большей степени лейкопения, чем тромбоцитопения или анемия; частые инфекционные осложнения; гепатотоксичность; панкреатит; алопеция; различные ЖКТ - расстройства; повышенный риск злокачественных новообразований.

Сиролимус (рапамицин) назначается перорально, по индивидуальным схемам как для каждой патологии, так и для каждого больного, но как правило 1 раз в день, натощак. Быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет около 15%, жирная пища понижает всасывание препарата на 34%. Учитывая такую низкую биодоступность, вначале должна быть назначена насыщающая доза, затем - поддерживающая. Попадая в кровь, на 40% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами. Относительно равномерно распределяется в организме больного. Метаболизируется в печени изофер-ментами подсемейства IVA цитохрома Р450 и выводится из клеток Р - гликопротеином. Экскретируется преимущественно с калом и в небольшом количестве - с мочой. T ½; составляет более 60 часов.

Сиролимус блокирует пути внутриклеточной передачи сигнала от рецепторов ИЛ - 2 и других факторов роста, препятствуя активации и пролиферации Т - лимфоцитов. Сиролимус в клетке образует комплекс с белком FKBR - 12 как и такролимус, но этот комплекс ингибирует не кальциневрин, а киназу mTOR, ключевой фермент регуляции клеточного цикла. В результате клеточный цикл останавливается на границе периодов G₁ и S. Сиролимус таким образом вызывает длительный иммуносупрессивный эффект, что предположительно связывают с развитием иммунологической толерантности.

О.Э. Иммунодепрессивный.

П.П. Для подавления реакции отторжения трансплантанта (впервые из лекарств).

П.Э. Гиперлипопротеинемия, нефротоксичность, увеличение риска образования лимфатической кисты, угнетение кроветворения, гипо - или гиперК⁺емия, лихорадка, различные ЖКТ - расстройства, повышает риск развития злокачественных новообразований и инфекций.

Лефлуномид является ингибитором синтеза пиримидинов. Препарат подавляет активность дигидрооротатдегидрогеназы - фермента, участвующего в биосинтезе пиримидиновых оснований. Полученный иммунодепрессивный эффект используется при лечении взрослых больных с ревматоидным артритом. Препарат гепатоксичен, а при назначении беременным может оказывать неблагоприятное воздействие на плод.

Иммуностимулирующие средства:

● Средства, стимулирующие лейкопоэз: молграмостим, филграстим, пентоксил, натрия нуклеинат.