Механизмы формирования устойчивости к пенициллина и цефалоспоринам.

Следует сразу отметить, что на бактерий, находящихся внутри клеток больного человека препараты пенициллинов и цефалоспоринов не действуют. Неучет этого обстоятельства и попытки применения подобных лекарств при внутриклеточной инфекции могут быть одним из механизмов формирования устойчивости патогенных микроорганизмов к лекарствам.

Пенициллинсвязывающие белки есть практически у всех микроорганизмов, тем не менее, многие из них резистентны к β - лактамным антибиотикам. Одним из механизмов устойчивости может являться то, что некоторые бактерии имеют пенициллинсвязывающие белки, не соответствующие по параметрам соответствующим антибиотикам. В результате гомологичных рекомбинаций, устойчивые штаммы обмениваются генами, кодирующими пенициллинсвязывающие белки, с другими, неустойчивыми штаммами, делая их, тем самым, устойчивыми к лекарствам. Именно за счет этого механизма снизилось сродство к пенициллинам четырех из пяти высокомолекулярных пенициллинсвязывающих белков у наиболее устойчивых к β - лактамным антибиотикам штаммов Streptococcus pneumonia. У Streptococcus sanguis и других зеленящих стрептококков устойчивость к пенициллинам возникла, очевидно, путем гомологичной рекомбинации со Streptococcus pneumonia. При этом эти возбудители приобрели способность синтезировать пенициллинсвязывающие белки с низким сродством к пенициллинам. Золотистый стафилококк приобрел устойчивость к метициллину с появлением способности синтезировать новый пенициллинсвязывающий белок с очень низким сродством ко всем β - лактамным антибиотиким. Ген этого белка попалв клетку с транспозоном от неустановленного микроорганизма. Тот же ген обеспечивает устойчивость к метициллину у коагулазоотрицательных стафилококков.

Еще один механизм устойчивости связан с тем, что антибиотик либо плохо проникает в бактериальную клетку, либо быстро из нее выводится путем активного транспорта. Пенициллины с ШСД, например, аминопенициллины ампициллин и амоксициллин, а также большинство цефалоспоринов проходят через поры кишечной палочки быстрее, чем классический бензилпенициллин. А вот синегнойная палочка обладает высокой природной разистентностью к целому ряду антибиотиков, т.к. у нее отсутствуют мембранные поры с высокой проницаемостью. У таких бактерий, как синегнойная палочка, кишечная палочка, гонококк устойчивость к β - лактамным антибиотикам обусловлена тем, что лекарства быстро выводятся из клетки путем активного транспорта и не успевают подействовать на мишени.

Многие бактерии защищаются от β - лактамных антибиотиков, вырабатывая ферменты, разрушающие структурное β - лактамное кольцо препарата, лишая тем самым последний противомикробной активности. Эти бактериальные ферменты называются β - лактамазами и являются узкоспецифичными: пенициллиназы разрушают β - лактамное кольцо аминопенициллановой кислоты, а цефалоспориназы - цефалоспорановой кислоты. Обычно грам (+) бактерии образуют β - лактамазы в большом количестве и секретируют их во внешнюю среду. Гены стафилококковой пенициллиназы находятся в плазмиде, которую бактериофаги переносят от одной бактерии к другой, осуществляя процесс трансдукции. Грам (-) бактерии вырабатывают β - лактамазы в малом количестве, но из клетки эти ферменты не выводятся, они накапливаются в периплазматическом пространстве, между наружной и цитоплазматической мембранами. Именно поэтому подобная защита у грам (-) микроорганизмов наиболее выгодная и эффективная, т.к. ферменты, участвующие в синтезе клеточной стенки, находятся у наружной поверхности цитоплазматической мембраны. У грам (-) микроорганизмов гены, кодирующие β-лактамазы, расположены как на хромосомах, так и в плазмидах. При конъюгации плазмиды передаются от бактерии к бактерии. Тем не менее, существуют антибиотики, чувствительные к β - лактамазам и все же способные вызывать гибель грам (-) микроорганизма, вырабатывающего эти ферменты, например карбенициллин.

К ЦФ устойчивость формируется по 3 механизмам: 1) препятствие проникновению АБ к месту действия; 2) изменение структуры точки приложения действия ЦФ; 3) разрушение бактериальными β - лактамазами. Например, для того чтобы пневмококки стами устойчивыми к действию ЦФ III поколения, достаточно изменения 2 из 5 пенициллинсвязывающих белков. Главный механизм устойчивости - это разрушение бактериальными β - лактамазами. Грам (+) бактерии вырабатывают их в огромном количестве, грам (-) в меньшем. Но ферменты последних накапливаются в периплазматическом пространстве, где локализуются главные точки приложения действия этих АБ. Чувствительность ЦФ к β-лактамазам неодинакова. Так цефазолин легче разрушается ферментами золотистого стафилококка, нежели цефалотин. Цефокситин, цефуроксим и ЦФ III поколения более устойчивы к гидролизу β - лактамазами грам (-) бактерий, нежели препараты I поколения. ЦФ III поколения чувствительны к индуцируемым β - лактамазам I типа, кодируемым хромосомными генами. Когда инфекции, вызванные аэробными грам (-) палочками начинают лечить ЦФ II или III поколения или карбапенемами, то вызванная этими препаратами индукция β - лактамаз I типа может привести к устойчивости ко всем ЦФ III поколения. Препараты ЦФ IV поколения, например цефепим, в меньшей степени индуцируют β - лактамазы I типа и более устойчивы к подобным ферментам. Следует помнить, что ЦФ не действуют на пенициллинустойчивые штаммы Streptococcus pneumonia; метициллинрезистентные штаммы Staphilococcus aureus et epidermidis и другие коагулазоотрицательные штаммы стафилококка; Enterococcus spp., Listeria monocytogrnes, Legionella pneumonia et micdadei, Clostridium difficile, Stenotrophomonas maltophilia, Campilobacter jejuni и Acinetobacter spp.