Противогриппозные средства.

Это группа противовирусных средств, применяемая для профилактики и лечения больного с гриппозной инфекцией.

Ремантадин (римантадин, полирем, флумадин) - выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, до 3 - х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 раз в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием - 3 раза в сутки. Он хорошо всасывается в ЖКТ, причем следует помнить, что для достижения минимальной сывороточной концентрации пожилым пациентам требуется вдвое меньшая доза препарата. В крови на 40 % связывается с белками плазмы. Ремантадин относительно равномерно распределяется в организме больного, проникает во все органы, ткани и жидкости организма, в т.ч. в СМЖ. Метаболизируется он в печени, путем гидроксилирования и конъюгации. До 90% принятой дозы экскретируется через почки с мочой. T ½; составляет около 30 часов.

Точкой приложения действия препарата является белок М₂ вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. При подавлении функции этого белка протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, что блокирует этап диссоциации рибонуклеопротеида и выход вируса в цитоплазму клетки больного. В результате подавляются процессы раздевания и сборки вируса.

Устойчивость к препарату возникает при замене даже одной аминокислоты в трансмембранном участке белка М₂. Чувствительность и устойчивость вирусов гриппа к ремантадину и амантадину перекрестная.

О.Э. 1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А.

2) Антитоксический.

П.П. Профилактика и раннее лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А.

П.Э. Понижение аппетита, тошнота, раздражительность, бессонница, аллергии.

Мидантан (амантадин) препарат одной группы с ремантадином, следовательно действует и применяется подобно. Отличия: 1) более токсичное средство; 2) используется и как противопаркинсо-ническое средство.

Арбидол - выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, натощак, до 4 - х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 - 2 раза в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием - 4 раза в сутки. Арбидол быстро всасывается в ЖКТ, относительно равномерно распределяется по организму больного, больше всего накапливаясь в печени. Метаболизируется препарат в печени. Экскретируется в основном с желчью через кишечник (до 40% принятой дозы в неизмененном виде), очень незначительно через почки с мочой (до 0,12%). В первые сутки экскретируется до 90% принятой дозы препарата. T ½; составляет около 17 часов.

Прямо подавляет репликацию вирусов гриппа А и Б взаимодействуя с гемагглютинином вирусов. Тем самым подавляется слияние липидной оболочки вируса с клеточной мембраной клетки-хозяина.

О.Э. 1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А и Б, коронавируса.

2) Иммуностимулирующий: стимулируются гуморальные и клеточные реакции, индуцируется интерфероногенез и фагоцитоз.

3) Антиоксидантный.

П.П. 1) Профилактика и лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А и Б.

2) Профилактики и лечение больных ОРВИ.

3) Комплексная терапия больных вторичными иммунодефицитами.

П.Э. Тошнота, рвота, аллергии.

Осельтамивир - выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, 2 раза в день. Выпускается в виде фосфата, из которого в печени, в результате пресистемной элиминации, образуется активный метаболит осельтамивира карбоксилат.

Осельтамивир хорошо всасысвается в ЖКТ, биодоступность этого пути абсорбции составляет около 75%, прием пищи на нее не оказывает значимого влияния. В крови примерно на 42% связывается с белками плазмы. Хорошо распределяется в организме больного. Метаболизируется в печени эстеразами. Экскретируется через почки с мочой. T ½; составляет примерно 6 -10 часов.

Препарат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа, тем самым замедляя процессы их репликации. В конечном итого нарушается способность вирусов проникать в человеческие клетки, понижается выход вирионов из инфицированных клеток, что ограничивает распространение инфекции.

С.Д. Вирусы гриппа А и Б.

П.П. 1) Профилактика и лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А и Б.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли; головная боль, головокружение, нервозность, бессонница, возбуждение ЦНС до судорог; явления бронхита; гепатоксичность; аллергии.

Оксолин выпускается в мазях различной концентрации, в растворах для наружного применения.

Применяется местно, до 6 раз в сутки. Механизм действия связан с защитой клеток человека от проникновения в них вируса. Это достигается путем блокирования места связывания вирусов с мембранами клеток макроорганизма. На вирусы, проникшие в клетки, влияния не оказывает.

С.Д. Вирусы гриппа, герпеса, аденовирусы, риновирусы, контагиозный моллюск и т.д.

П.П. 1) Интраназально 0,25% мазь для профилактики гриппа.

2) Субконъюнктивально 0,2% водный раствор и 0,25% мазь при аденовирусном конъюнктивите.

3) Субконъюнктивально 0,25% мазь при герпетических поражениях глаз.

4) Интраназально 0,25% и 05% мази при вирусных ринитах.

5) 1 и 2% мази при кожном герпесе, контагиозном моллюске.

6) 2 и 3% мази при остроконечных кондиломах.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок; аллергии.

Ацикловир (зовиракс, ацивир) - выпускается в таблетках по 0,2; 0,4; 0,8; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,25; в 3% глазной мази; в 5% кожной мази или креме.

Назначается препарат перорально, после растворения в/в и местно, до 5 раз в сутки. При пероральном применении в ЖКТ всасывается около 30% принятой дозы, этот показатель уменьшается при увеличении принятой дозы лекарства. В крови примерно на 20% связывается с белками плазмы. Ацикловир относительно равномерно распределяется в организме больного, хорошо проникая в ткани и биологические жидкости, в т.ч. в содержимое везикул при ветряной оспе, водянистую влагу глаза и СМЖ. Несколько хуже препарат проникает в слюну, а во влагалищном отделяемом этот процесс колеблется в широких пределах. Ацикловир накапливается в материнском молоке, околоплодных водах, плаценте. Через кожу препарат всасывается незначительно. Экскреция лекарства осуществляется в основном с мочой, путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции практически в неизмененном виде. T ½; составляет примерно 3 часа.

Ацикловир активно захватывается клетками и превращается в ацикловирмонофосфат с участием вирусного фермента тимидинкиназы. Сродство препарата к этому ферменту в 200 раз выше, чем к тимидинкиназе млекопитающих. Под действием клеточных ферментов ацикловирмонофосфат превращается в ацикловиртрифосфат. Концентрация последнего в пораженных вирусом клетках в 40-200 раз выше, чем в здоровых, поэтому этот метаболит успешно конкурирует с эндогенным дезокси-ГТФ. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусные, и в гораздо меньшей степени, человеческие ДНК - полимеразы. Кроме того, он встраивается в вирусную ДНК и, из - за отсутствия гидроксильной группы в 3^' - положении рибозного кольца, останавливает ее репликацию. Молекула ДНК, в состав которой входит метаболит ацикловира, связывается с ДНК - полимеразой и необратимо ее инактивирует.

Устойчивость к препарату может возникать из - за: 1) понижения активности вирусной тимидинкиназы; 2) нарушения ее субстратной специфичности, например, сохраняя активность в отношении тимидина, она перестает фосфорилировать ацикловир); 3) изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменения вирусных ферментов происходят за счет точечных мутаций, т.е. вставок и делеций нуклеотидов в соответствующих генах. Устойчивость могут проявлять и дикие штаммы, и штаммы, выделенные у больных после лечения противовирусными средствами. У вируса простого герпеса устойчивость чаще всего возникает из - за понижения активности вирусной тимидинкиназы, и реже: из - за изменения гена ДНК - полимеразы. У больных с ослабленным иммунитетом излечить инфекцию, вызванную подобными штаммами, не удается. Устойчивость к препарату вируса varicella zoster возникает вследствие мутации вирусной тимидинкиназы и, реже, вирусной ДНК - полимеразы.

С.Д. Вирус простого герпеса, особенно 1 типа; вирус опоясывающего герпеса; вирус Эпштейна - Барр. Активность в отношении цитомегаловируса настолько мала, что ею пренебрегают.

П.П. Герпетические поражения кожи и слизистых; глазной герпес; генитальный герпес; герпетические энцефалиты и менингиты; ветряная оспа; герпетические пневмонии; опоясывающий герпес.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок, возможны ожоги при применении на слизистые оболочки кожных мазей и кремов; головная боль, головокружение; диарея; при в/в введении - поражение почек до анурии, выраженная нейротоксичность; аллергии; кожные высыпания; гипергидроз; понижение АД. В целом же при правильном применении препарат переносится хорошо.

Валацикловир является пролекарством, в организме больного человека из него образуется ацикловир, следовательно действие и применение препарата см. сам. Отличия: 1) он связывается в кишечнике и почках с белками-переносчиками; 2) при пероральном приеме валацикловира биодоступность возрастает до 70%; 3) выпускается только в таблетках, назначается перорально до 3 - х раз в сутки.

Ганцикловир - выпускается в капсулах по 0,5; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,546.

В целом, препарат действует и применяется подобно ацикловиру. Отличия: 1) по сравнению с ацикловиртрифосфатом концентрация ганцикловиртрифосфата в клетках в 10 раз выше и понижается в них гораздо медленнее, что позволяет создавать при лечении более высокие МПК; 2) вследствии способности создавать более высокие внутриклеточные МПК С.Д. + цитомегаловирус; 3) П.П. Применяется в основном при цитомегаловирусной инфекции (ВИЧ - маркерная); 4) более токсичен, П.Э. Угнетение кроветворения, выраженная нейротоксичность от головной боли до судорог, тошнота, рвота, диарея; 5) назначается до 3 - х раз в сутки.

Идоксуридин (керицид, офтан) - выпускается в 0,1% глазных каплях. У препарата используется исключительно его местное действие. В организме больного идоксуридин фосфорилируется и превращается в свою активную форму - идоксуридинтрифосфат, который встраивается в вирусную и человеческую ДНК, вызывая ее повреждение.

С.Д. 1) Вирус простого герпеса 1 и 2 типа; вирус опоясывающего герпеса; вирус Эпштейна - Барр, цитомегаловирус.

2) Кроме того, чувствительны к препарату поксвирусы.

П.П. Герпетическом кератит, а также наружно при герпетических поражениях кожи и слизистых оболочек.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок, боль, зуд, воспаление; аллергии.

Зидовудин (азидотимидин) - выпускается в капсулах по 0,1; 0,25.

Назначается препарат перорально, до 6 раз в сутки. Азидотимидин хорошо всасывается в ЖКТ. В крови примерно на 25% связывается с белками плазмы. Он относительно равномерно распределяется по организму больного, в высоких концентрациях проникает в ткани, биологические жидкости, проникает через ГЭБ в СМЖ. Метаболизируется в печени, почти вся принятая доза, до 90%, экскретируется с мочой через почки. T ½; составляет примерно 1 час.

В клетках зидовудин превращается в монофосфат тимидинкиназой, а затем в дифосфат тимидилаткиназой. Далее дифосфат превращается в активный зидовудинтрифосфат нуклеозиддифосфаткиназой. Образовавшееся соединение ингибирует обратную транскриптазу, что ведет к подавлению синтеза вирусной, и, в меньшей степени, человеческой ДНК. Кроме вышеописанного, зидовудин понижает активность клеточной ДНК - полимеразы, а зидовудинтрифосфат конкурентно ингибирует клеточную тимидилаткиназу. Именно с этим, по - видимому, связано цитотксическое действие и другие побочные эффекты зидовудина.

Устойчивость к препарату обусловлена заменами аминокислот в результате мутаций в кодонах 41, 67, 70, 215 и 219 гена обратной транскриптазы. Мутации накапливаются постепенно, и после года монотерапии устойчивость развивается у ¹/₃ больных. При длительном лечении зидовудином отмечалась перекрестная устойчивость к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

С.Д. 1) ВИЧ 1 и 2 типов.

2) Т-лимфотропные вирусы 1 и 2 типов.

П.П. Комплексное, комбинированное лечение больных СПИДом.

П.Э. Понижение аппетита, утомляемость, бессонница, головная боль, головокружение, миалгия, миопатии, тошнота, анемия, нейтропения, гиперпигментация ногтей, иногда - аллергии.

Саквинавир - выпускается в капсулах по 0,6.

Назначается препарат перорально, 6 раз в сутки. Биодоступность при всасывании в ЖКТ составляет примерно 4% как из-за собственно неполного всасывании, так и из - за выраженной пресистемной элиминации. Биодоступность может повышаться при приеме препарата вместе с высококалорийной и жирной пищей. Саквиновир относительно равномерно распределяется по организму больного, хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая СМЖ. Метаболизируется лекарство в печени с участием изофермента IIIА4 цитохрома Р450 реакциями конъюгации, окисления и N - ацетилирования. Экскретируется препарат и его метаболиты на 81% с калом через кишечник и на 19% с мочой через почки. T ½; составляет примерно 7 - 12 часов.

В клетках препарат обратимо связывается с активным центрои протеазы ВИЧ, блокируя процессы разрезания полипротеина Gag - Pol и созревания вируса.

Устойчивость при лечении развивается за счет постепенного накопления мутаций гена протеазы ВИЧ в кодонах 10, 20, 24, 46, 54, 63, 71, 82, 84, 90.

С.Д. ВИЧ 1 и 2 типов, причем на ВИЧ 1 действует приблизительно в 10 раз сильнее.

П.П. Комплексное, комбинированное лечение больных СПИДом.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея; головная боль, головокружение, периферические нейропатии; повышение или понижение АД, дегидратация; угнетение кроветворения, склонность к тромбообразованию; кристаллурия, нефролитиаз, почечные колики; мышечные, костные боли; гепатоксичность; аллергии; кожные высыпания, явления дерматитов; гипергликемия.

Рибавирин (арвирон, виразол, девирс) - выпускается в капсулах, таблетках по 0,2; в ампулах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,1.

Назначается препарат перорально, после растворения - в/в, ингаляционно. Препарат активно всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность при всасывании в ЖКТ составляет примерно 50%. С белками плазмы практически не связывается. Хорошо распределяется в организме больного, хорошо захватывается клетками, что способствует его выраженному депонированию в них. Метаболизируется рибавирин в печени, экскретируется с желчью и мочой. T ½; препарата длительный, при однократном применении состав-ляет примерно 30 - 40 часов, после курса лечения удлиняется до 40 суток.

Механизм действия связан с тем, что препарат препятствует синтезу гуаниновых нуклеотидов и вирусной мРНК после предварительной биотрансформации рибавирина в активный трифосфат. Это ведет к подавлению процессов синтеза нуклеиновых кислот вирусов, их транскрипции. У человека этот процесс может вызывать подавление иммунитета, в частности, понижение выработки цитокинов.

С.Д. Различные ДНК и РНК - содержащие вирусы: ортомиксо -, парамиксо -, арена -, бунья -, флави -, герпес -, адено -, покс -, ретровирусы.

П.П. Лечение больных с различными вирусными инфекциями.

П.Э. При ингаляциях - сыпь, конъюнктивит, бронхоспазм, угнетение дыхания. При системном воздействии добавляются угнетение кроветворения, чаще всего - анемии; гепатоксичность; утомляемость, бессонница, угнетение настроения; тошнота, рвота; одышка; тератогенный (эмбриотоксичность); канцерогенный; гонадотоксический.

Интерфероны это мощные цитокины, обладающие противовирусным, иммуностимулирующим и противоопухолевым (антипролиферативным) эффектами. В организме человека вырабатываются 3 класса интерферонов: α, β, γ. Препараты интерферонов классов α и β обладают превалирующим противовирусным и противоопухолевым эффектами, у препаратов интерферонов класса γ эти эффекты выражены слабее, но зато иммуностимулирующее действие самое сильное в группе. В клинической практике наибольшее практическое применение нашли препараты интерферонов α.

Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой - выпускается в ампулах по 1 мл., содержащих сухую субстанцию в виде порошка или таблетки.

Является препаратом донорского происхождения, после растворения используется в виде капель назальных или глазных до 5 раз в сутки. Для парентерального применения препарат не предназначен, т.к. недостаточно для этого очищен. Является естественным фактором противовирусной защиты человека, препаратом интерферонов класса α.

С.Д. Противовирусной защиты широкий.

П.П. Профилактики и лечение больных вирусными инфекциями, чаще всего гриппом и ОРВИ; вирусные инфекции глаз.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глаз; иногда - аллергии.

Реаферон - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 1, 3 или 5 млн. МЕ.

После растворения препарат назначается п/к, в/м, местно. Кратность введения или нанесения препарата зависит от нозологии и варьирует от 2 - 8 раз в сутки, до 1 раза в неделю. При парентеральном введении доза препарата абсорбируется на 80%. Реаферон относительно равномерно распределяется в организме больного, хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, в т.ч. в секрет дыхательных путей, СМЖ, в ткань головного мозга и мозговых оболочек, водянистую влагу. Метаболизируется препарат в печени, почках. Экскретируется лекарство с мочой в очень незначительных количествах.

Реаферон - рекомбинанатный препарат человеческого интерферона α₂. Связываясь в клетках со специфическими рецепторами, препарат запускает внутириклеточную передачу сигнала посредством Янус-канала и факторов транскрипции STAT. Комплекс белков STAT поступает в клеточное ядро, где взаимодействует с генами, несущими интерферон - чувствительный регуляторный элемент. В результате этим запускается синтез более 2 - х десятков белков, действие которых направлено на подавление вирусов. Интерфероны действуют на все основные этапы репродукции вирусов, и, самое главное, подавляют синтез вирусных белков. Интерфероны индуцируют выработку 2', 5'- олигоаденилатсинтетаз и протеинкиназы PKR. В присутствии двухцепочечной РНК под влиянием 2', 5'- олигоаденилатсинтетаз образуются 2', 5'- олигоаденилаты, которые, в свою очередь, активируют рибонуклеазу L, расщепляю-щую как вирусные, так и клеточные одноцепочечные РНК. Протеинкиназа PKR избирательно фосфорилирует, и тем самым блокирует фактор инициации iP2a, без которого невозможен синтез вирусных белков. Кроме того, протеинкиназа PKR может запускать апоптоз. Интерфероны также индуцируют фосфодиэстеразу, отщепляющую часть молекулы тРНК, что препятствует элонгации полипептидной цепи. В зависимости от вида вируса интерфероны могут действовать на различных этапах его репродукции.

Устойчивость к препаратам интерферонов возникает из - за способности вирусов подавлять выработку индуцируемых интерферонами ферментов, или понижать их активность. Так один из механизмов устойчивости вируса гепатита С к препаратам интерферонов обусловлен способностью вируса подавлять протеинкиназу PKR.

Между интерферонами и другими компонентами иммунной системы существуют сложные взаимодействия. Интерфероны могут влиять на вирус непосредственно или опосредованно за счет изменения иммунного ответа. Например, повышая экспрессию антигенов HLA, они стимулируют лизис зараженных клеток цитотоксическими Т - лимфоцитами. Помимо собственно противовирусного действия, интерфероны участвуют в некоторых общих реакциях организма на вирусную инфекцию, в т.ч. в патологических реакциях иммунитета, сопровождающихся повреждением тканей.

О.Э. 1) ШСД противовирусной активности.

2) Противоопухолевый.

3) Незначительный иммуностимулирующий.

П.П. 1) Комплексная комбинированная терапия больных местными и генерализованными вирусными инфекциями, в т.ч. глазными.

2) Комплексная комбинированная терапия больных злокачественными новообразованиями.

П.Э. Озноб, лихорадка, общее недомогание,кожная сыпь, лейко - и тромбоцитопении, возможно угнетение или возбуждение ЦНС, поражения печени, почек, тератогенное воздействие, толерантность, местное раздражение.

Анаферон представляет собой препарат антител к интерферонам. Уменьшая количество человеческих интерферонов, препарат по принципу отрицательной обратной связи запускает синтез человеческих интерферонов, иногда выше исходного уровня. Показан для профилактики вирусных инфекций компенсированным пациентам. Переносится препарат хорошо, возможны реакции индивидуальной непереносимости.