ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ

ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА МИБП: ОРГАНИЗАЦИЯ, ПОРЯДОК

ПРОВЕДЕНИЯ И ПРЕДСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

МУ 3.3.2.1886-04

 

1. Разработаны Государственным научно-исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича (Т.А. Бектимиров, Р.А. Волкова, Н.В. Медуницын, А.А. Мовсесянц, В.Г. Петухов, Т.М. Каргина, В.Ю. Гавриленкова, О.Б. Устинникова, В.И. Малкова, Е.В. Эльберт).

В создании Методических указаний использованы работы М.М. Гринэ (планирование эксперимента).

Методические указания апробированы ЗАО НПК "Комбиотех" (В.Н. Борисова, Н.А. Лукьянова, В.Н. Преснова).

2. Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации - Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации Г.Г. Онищенко 4 марта 2004 г.

3. Введены впервые.

 

1. Область применения

 

1.1. Настоящие Методические указания устанавливают порядок валидации химических и физико-химических методов контроля качества (далее - методов) медицинских иммунобиологических препаратов (далее - МИБП).

1.2. Методические указания предназначены для организаций, производящих МИБП, и органов и учреждений, осуществляющих контроль и надзор за МИБП.

1.3. Необходимость валидации методов контроля МИБП определена требованиями, изложенными в СП 3.3.2.1288-03 "Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов" и ОСТ 42-510-98, а также рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

 

2. Общие положения

 

2.1. Целью валидации химических и физико-химических методов контроля МИБП (далее - валидация методов) является:

- установление пригодности метода для оценки качества конкретного МИБП в соответствии с требованиями нормативных документов (далее - НД);

- обеспечение единства оценки химических и физико-химических показателей качества в организациях, производящих МИБП, и в национальном органе контроля МИБП (НОК) - Государственном НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича (далее - ГИСК им. Л.А. Тарасевича), и других испытательных организациях.

2.2. Задача валидации - определение характеристики (свойств) метода и показателей его точности при использовании в конкретной организации.

2.3. Валидации подлежат:

2.3.1. Действующие методы контроля по Государственной фармакопее (далее - ГФ) XI и не вошедшие в очередное издание ГФ (например, общая фармакопейная статья (далее - ОФС) "Физико-химические, химические, физические и иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов" 42-3874-99 или Методические указания по методам контроля (далее - МУК) "Методы, контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям" МУК 4.1/4.2.588-96), а также методы контроля по фармакопейной статье (далее - ФС) и фармакопейной статье предприятия (далее - ФСП) на МИБП.

2.3.2. Ранее валидированные методы контроля после внесения изменений, касающихся области их применения, условий проведения, замены применяемых в них средств измерений, материалов реактивов.

2.3.3. Методы контроля, результаты которых используют для мониторинга технологического процесса.

2.3.4. Новые методы, результаты которых будут использовать для контроля качества сырья, продуктов на стадиях технологического процесса и готовой продукции.

2.4. Валидацию методов проводят по мере представления НД на МИБП или на методы контроля на рассмотрение или пересмотр.

2.5. Валидацию проводят с применением оборудования и средств измерения, аттестованных и внесенных в реестр Госстандартом РФ или Минздравом РФ или имеющих сертификат калибровки, выданный Госстандартом РФ. На средства измерения должны быть документы, подтверждающие их поверку или калибровку.

2.6. При валидации новых методов определяют характеристики (свойства) метода и показатели его точности.

К характеристике метода относят:

- специфичность;

- линейность;

- диапазон определяемых величин;

- предел обнаружения или предел количественного определения;

- чувствительность.

Выбор характеристики (свойства) зависит от области применения метода, например, оценку предела обнаружения или предела количественного определения необходимо проводить, прежде всего, для методов контроля примесей или остаточных количеств вещества. Характеристики (свойства) нового метода, как правило, определяют на стадии его разработки.

Показателями точности являются:

- прецизионность (т.е. повторяемость и воспроизводимость);

- правильность.

Показатели точности определяют после освоения метода исполнителями.

2.7. При валидации уже использующихся методов контроля определяют показатели точности - прецизионность (повторяемость, воспроизводимость) и правильность. При определении этих показателей подтверждают характеристики метода: линейность, диапазон определяемых величин, пределы обнаружения или количественного определения.

2.7.1. Прецизионность метода определяют для всех методов контроля независимо от их назначения и области применения.

2.7.2. Правильность устанавливают для методов, предназначенных:

- для расширения области применения действующего метода контроля по п. 2.3.1;

- для замены действующего метода контроля по п. 2.3.1;

- для применения наряду с действующим методом контроля по п. 2.3.1.

 

3. Организация и порядок проведения валидации методов

 

3.1. Валидацию методов контроля, разрабатываемых или используемых на уровне или в рамках национальных или отраслевых стандартов, т.е. предназначенных для контроля готовой продукции (ОФС, ФС, ФСП, МУК), проводят в два этапа.

3.1.1. Первый этап валидации проводит организация, разработавшая или использующая метод контроля. Валидацию проводит подразделение, ответственное за валидацию - отдел биолого-технологического контроля (далее - ОБТК) или отдел обеспечения качества (далее - ООК). На первом этапе определяют (для нового метода) или подтверждают (при ревалидации) характеристики (свойства) метода и показатели его точности (повторяемость, внутрилабораторная воспроизводимость, при необходимости - правильность) в соответствии с Прилож. 3 и 4.

3.1.2. Второй этап валидации проводит ГИСК им. Л.А. Тарасевича с участием организаций, использующих метод контроля. На втором этапе валидации определяют правильность и воспроизводимость метода в разных организациях.

3.2. Валидацию методов контроля, использующихся для мониторинга технологического процесса или в соответствии с регламентом производства препарата, проводят ОБТК, ООК или лаборатория, ответственная за валидацию методов контроля. При валидации данных методов проводят только первый этап валидации.

3.3. Валидацию методов контроля допускается совмещать с проведением приемочных испытаний оборудования, предназначенного для обеспечения этих методов и регламентированного в НД на метод. Программу приемочных испытаний оборудования согласовывают с ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

3.4. Работу по валидации метода контроля проводят в соответствии с планом организации по валидации. Руководитель организации назначает руководителя соответствующего этапа валидации, а также рабочую группу для проведения валидации.

3.5. Подразделение, проводящее валидацию метода, составляет программу проведения его валидации.

3.6. Для составления программы валидации разработчик метода представляет следующие документы:

3.6.1. Для первого этапа валидации:

- проект метода, оформленный в соответствии с требованиями Прилож. 2 (за исключением показателей точности, согласовывающих и утверждающих подписей),

- отчет о разработке метода и изучении его характеристик (свойств) с включением всех экспериментальных данных, в т.ч. протоколы проведения анализов;

- сведения о поверке или калибровке использованных средств измерения;

- при необходимости по требованию лаборатории, проводящей валидацию, должны быть представлены другие дополнительные сведения.

3.6.2. Для второго этапа:

- метод контроля, оформленный в соответствии с требованиями Прилож. 2, с включением показателей точности, установленных для одной лаборатории (организации);

- отчет о первом этапе валидации, в т.ч. протоколы валидации;

- сведения о поверке или калибровке использованных средств измерения;

- при необходимости по требованию ГИСК им. Л.А. Тарасевича должны быть представлены другие дополнительные сведения.

3.7. Программу работ по валидации согласовывает главный метролог или лицо, ответственное за метрологическую службу организации, и утверждает руководитель организации, проводящей валидацию (или лицо, которому переданы эти полномочия, например руководитель по качеству организации).

3.8. В программе валидации должно быть указано:

- задачи валидации;

- руководитель этапа и рабочая группа;

- метод, изложенный в виде стандартной операционной процедуры (в дальнейшем - СОП);

- порядок проведения валидации;

- сроки проведения валидации на соответствующем этапе;

- перечень организаций, лабораторий, сотрудников, принимающих участие в валидации;

- форма протокола валидации;

- при определении точности метода указывают порядок обеспечения участников валидации пробами образцов, включая сроки предоставления проб участникам валидации.

3.9. В состав документов, предоставляемых участникам валидации при определении точности, входят:

- метод, оформленный в виде СОП, или проект общей ФС аттестуемого метода контроля (без показателей точности);

- программа проведения валидации, а именно, часть, включающая:

задачи валидации;

инструкцию по хранению проб и по обращению с ними;

последовательность испытаний отдельных проб в каждой лаборатории, определенную в случайном порядке;

сроки и порядок представления результатов испытаний;

форму протокола валидации в части сбора первичных данных (Прилож. 5), в котором должно быть предусмотрено указание:

- N НД, производителя, N серии (партии), даты выпуска, срока годности основных реактивов;

- типа и марки оборудования, включая мерную посуду (пипетки, бюретки и т.д.);

- для измерительного оборудования - даты последней поверки (калибровки) и проверки.

3.10. Выполнение программы валидации, оформление протоколов и составление отчета обеспечивают руководители этапов валидации.

3.11. Составление программы валидации и обработку результатов проводят с привлечением специалистов в области метрологии и математической статистики.

 

4. Обработка и оформление результатов валидации

 

4.1. Результаты по первому и второму этапам валидации оформляют соответствующими отчетами с приложением всех исходных данных, расчетов показателей точности, протоколов валидации по всем лабораториям, сводных данных по результатам валидации, а также анализа данных и заключения о результатах валидации. Отчеты оформляют не менее чем в двух экземплярах.

4.2. Отчет по первому этапу валидации подписывают исполнитель, руководитель первого этапа работ, руководитель ОБТК или ООК или руководитель по качеству организации, проводящей валидацию, представитель организации - разработчика оборудования (в случае совмещения работ по проведению валидации метода контроля и приемочных испытаний оборудования) и утверждает руководитель организации.

4.3. Отчет по второму этапу работ подписывают руководитель второго этапа работ, ответственный исполнитель и руководитель по качеству ГИСК им. Л.А. Тарасевича, руководитель организации, участвовавшей в валидации, руководитель ОБТК или ООК этой организации. Отчеты согласовывает главный метролог ГИСК им. Л.А. Тарасевича и утверждает руководитель ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

4.4. Материалы по первому этапу валидации (отчет о первом этапе валидации с включением экспериментальных данных и расчетов показателей точности) проходят экспертизу в составе проектов НД (ФСП, регламента производства).

4.5. При положительных результатах валидации на метод, прошедший первый этап валидации, оформляют свидетельство о проведении первого этапа валидации (Прилож. 6), в СОП включают пределы определяемых величин и численные значения показателей точности для одной лаборатории (организации), а также процедуру и периодичность контроля показателей точности. Результаты валидации, полученные в данной организации, не могут быть использованы при внедрении метода в другой организации.

На метод контроля, прошедший второй этап валидации, оформляют свидетельство о валидации (Прилож. 7). В НД на метод включают показатели точности, а также указывают процедуру и периодичность контроля точности.

4.6. При отрицательных результатах валидации в отчете указывают, что следует провести дополнительное исследование и анализ полученных результатов с целью уточнений положений метода и в срок (указать срок), согласованный с разработчиком метода или рабочей группой, и представить метод на повторную валидацию.

Отрицательным результат валидации признают в следующих случаях:

- если выявлено отсутствие специфичности и линейности;

- если выявлено несоответствие предела обнаружения или предела количественного определения требованиям к допустимому содержанию примеси в НД на препарат;

- если выявлено несоответствие показателей точности требованиям к допустимому диапазону показателя, установленному в НД на препарат.

 

5. Библиографические данные

 

1. СП 3.3.2.1288-03 "Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов".

2. МУК 4.1/4.2.588-96 "Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям".

3. ФС 42-3874-99 "Физико-химические, химические, физические и иммунохимические методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов".

4. МР N 11-3/11-09-03 "Составление, рассмотрение и введение в действие стандартных операционных процедур".

5. ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".

6. ГОСТ Р ИСО 5725-1-02 "Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч. 1. Основные положения и определения".

7. A WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements. Part 2: Validation. WHO Geneva, 1999.

8. The fitness for purpose of analytical methods. A laboratory guide to method valydation and related topics. Eurachem Guide, 1998.

9. European Pharmacopoeia 2000. Statistical methods.

 

Приложение 1

 

ТЕРМИНЫ, ОПРЕДЕЛЕНИЯ, СОКРАЩЕНИЯ

 

Метод (методика) Документированная процедура определения

контроля - химических и физико-химических показателей

(далее - метод качества МИБП на этапах производства и готовой

(методика)) продукции

 

Новый метод Метод (методика), разработанный или

(новая методика) использующийся впервые для определения

химических и физико-химических показателей МИБП

на этапах производства и готовой продукции,

т.е. метод, не включенный в ГФ, общую ФС

42-3874-99, МУК 4.1/4.2.588-96 или в ФС и ФСП

на МИБП

 

НД на метод Нормативные документы на метод (ГФ, ФС, МУК

или СОП на метод, ФС или ФСП на препарат)

 

Валидация метода Документированное подтверждение пригодности

метода для применения при производстве

и контроле качества МИБП в соответствии

с требованиями НД

 

Оборудование Технические средства, которые используют для

воспроизведения стандартизованных условий

метода (например, термостат, центрифуга,

холодильник, газовые горелки, нагревательные

приборы и т.д.)

 

Средства Контрольно-измерительные приборы (КИП)

измерения (например, pH-метр, спектрофотометр,

аналитические весы, термометр и т.д.)

 

Проба Представительная часть продукта, отобранная

в соответствии с НД или правилами,

установленными в программе валидации

 

Независимые Определения (результаты) в условиях

определения повторяемости или воспроизводимости (т.е.

(результаты) осуществляют все процедуры, предусмотренные

В НД на метод, включая калибровочный график)

 

Аналитическая Одномоментное определение одного и того же

серия показателя в нескольких пробах (идентичных или

различных), т.е. с использованием одного

калибровочного графика или стандартного образца

 

Параллельные Одномоментное определение одного и того же

определения показателя в двух или более идентичных пробах

или идентичных частях одной и той же пробы,

т.е. с использованием одного калибровочного

графика или стандартного образца

 

Аналитический Показания измерительного прибора,

сигнал использующиеся для расчета результата

(например, величина оптической плотности, pH,

масса, объем и т.д.)

 

Результат Окончательное значение аналитического

показателя, получаемое при выполнении метода.

В зависимости от указаний в соответствующем

разделе метода результат может быть получен

из одного определения или как среднее

арифметическое значение двух или нескольких

параллельных определений, или иным способом

 

Выпадающее Результат, статистически значимо отклоняющийся

значение (выброс) от других результатов и не признаваемый поэтому

элементом серии результатов

 

Принятое опорное Значение, которое служит в качестве

значение <*> согласованного для сравнения и получено как:

а) теоретическое или установленное значение,

базирующееся на научных принципах;

б) приписанное или аттестованное значение,

базирующееся на экспериментальных работах

какой-либо национальной или международной

организации;

в) согласованное или аттестованное значение,

базирующееся на экспериментальных работах под

руководством научной или инженерной группы;

г) математическое ожидание измеряемой

характеристики, т.е. среднее значение заданной

совокупности результатов измерений - лишь

в случаях, когда "а", "б" и "в" недоступны

 

Характеристика Включает: специфичность, линейность, диапазон

(свойства) метода определяемых величин, предел обнаружения или

количественного определения (для примесей или

остаточных количеств вещества),

чувствительность

 

Специфичность Способность метода определять исключительно

анализируемое соединение

 

Линейность Способность метода в пределах заданного

диапазона давать результаты, пропорциональные

количеству анализируемого вещества в образце

 

Диапазон Интервал между верхним и нижним значениями

определяемых количества анализируемого вещества, для

величин которого установлена пригодность метода с точки

зрения линейности, прецизионности и

правильности

 

Предел Минимальное количество анализируемого вещества,

обнаружения которое может быть обнаружено данным методом

 

Предел Минимальное количество анализируемого вещества,

количественного которое может быть количественно определено

определения с определенной точностью данным методом

 

Чувствительность Способность метода регистрировать минимальные

изменения концентрации

 

Точность <*> Степень близости результата измерений

к принятому опорному значению; показатели

точности - правильность и прецизионность

 

Правильность <*> Степень близости среднего значения, полученного

на основании серии результатов, к принятому

опорному значению

 

Прецизионность Степень близости друг к другу независимых

<*> результатов, полученных в конкретных

регламентированных условиях. Количественная

форма представления прецизионности включает два

показателя: повторяемость и воспроизводимость

 

Повторяемость <*> Степень близости друг к другу независимых

результатов, полученных в условиях

повторяемости, а именно:

- одним и тем же методом;

- на идентичных объектах испытаний (идентичных

частях пробы);

- в одной и той же лаборатории;

- одним и тем же оператором;

- с использованием одного и того же комплекта

(экземпляра) оборудования и средств измерения,

предусмотренных в НД на метод;

- в пределах короткого промежутка времени.

Мерой рассеяния результатов в условиях

повторяемости является стандартное

(среднеквадратическое) отклонение

повторяемости - S

r

 

Короткий Промежуток времени, в который не проводится

промежуток перекалибровка оборудования (если это не

времени <*> предусмотрено методом) и сохраняются параметры

окружающей среды

 

Доверительный Значение (r), которое с доверительной

интервал разности вероятностью (обычно 95%) не превышается

двух результатов абсолютной величиной разности между

в условиях результатами двух определений, полученными

повторяемости <*> в условиях повторяемости

 

Воспроизводимость Степень близости друг к другу независимых

<*> результатов, полученных в условиях

воспроизводимости, а именно:

- одним и тем же методом;

- на идентичных объектах испытаний;

- в разных лабораториях;

- разными операторами;

- с использованием различных комплектов

(экземпляров) оборудования и средств измерения,

предусмотренных в НД на метод.

Мерой рассеяния результатов в условиях

воспроизводимости является стандартное

(среднеквадратическое) отклонение

воспроизводимости - S

R

 

Внутрилабораторная Степень близости друг к другу независимых

воспроизводимость результатов, полученных в одной лаборатории:

<*> - одним и тем же методом;

- на идентичных объектах испытаний;

- разными операторами;

- с использованием различных комплектов

(экземпляров) оборудования и средств измерения,

предусмотренных в НД на метод

 

Доверительный Значение (R), которое с доверительной

интервал разности вероятностью (обычно 95%) не превышается

двух результатов абсолютной величиной разности между

в условиях результатами двух определений, полученными

воспроизводимости в условиях воспроизводимости

<*>

 

--------------------------------

<*> Термины и определения, использованные в соответствии с ГОСТ Р ИСО 5725-1-02.

 

ГФ - Государственная фармакопея

НД - нормативные документы

МИБП - медицинские иммунобиологические препараты

МУК - методические указания по методам контроля

НОК - национальный орган контроля

ОБТК - отдел биологического и технологического контроля

ООК - отдел обеспечения качества

ОСО - отраслевой стандартный образец

ОФС - общая фармакопейная статья

РП - регламент производства

СОП - стандартная операционная процедура

ФС - фармакопейная статья

ФСП - фармакопейная статья предприятия

S - стандартное (среднеквадратическое) отклонение

r

повторяемости

S - стандартное (среднеквадратическое) отклонение

R

Воспроизводимости

r - доверительный интервал разности двух результатов в условиях повторяемости

 

Приложение 2

 

ТРЕБОВАНИЯ К СОСТАВЛЕНИЮ СТАНДАРТНЫХ

ОПЕРАЦИОННЫХ ПРОЦЕДУР НА МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ХИМИЧЕСКИХ

И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА МИБП

 

Общие положения

 

При составлении стандартных операционных процедур (далее - СОП) необходимо руководствоваться следующими правилами:

- текст СОП должен быть ясным и четким, не допускать двоякого толкования, обеспечивать возможность воспроизведения процедуры обученным лицом;

- в тексте не должно допускаться научного и лабораторного жаргона;

- при описании процедуры целесообразно нумеровать этапы процедуры по принципу "один пункт - одно действие", чтобы в дальнейшем давать ссылку на необходимый номер;

- оформление СОП (первой и последующих страниц) должно быть регламентировано и производиться по установленному образцу; целесообразно предусмотреть централизованное форматирование документа;

- при использовании физических величин их размерность должна быть указана в системе СИ, за исключением тех случаев, когда допускается использование других общепризнанных систем;

- целесообразно использовать определенные шрифт, размер и интервал при написании СОП (например, шрифт Times New Roman, размер 12, интервал 1,5);

- порядок действий с электронной версией СОП должен быть регламентирован;

- должна быть обеспечена безопасность компьютерной базы данных для исключения несанкционированного доступа.

Общие требования к составлению, рассмотрению и введению в действие СОП изложены в методических рекомендациях "Составление, рассмотрение и введение в действие стандартных операционных процедур" МР N 11-3/11-09-03. Далее изложены требования к оформлению СОП на методы контроля химических и физико-химических показателей качества МИБП (далее - СОП на методы контроля).

 

Составление СОП на методы контроля

 

СОП на методы контроля должна содержать следующие разделы:

- наименование метода;

- введение, цель;

- область применения;

- пересмотр;

- термины и обозначения;

- техника безопасности и охрана труда;

- образцы;

- персонал (ответственность);

- материалы и оборудование;

- процедура;

- учет и представление результатов (продуктов), включая действия в случае отклонения или несоответствия требуемым параметрам;

- приложения;

- ссылки.

В зависимости от области применения разделы могут быть объединены или исключены.

 

Изложение разделов СОП

 

В разделе "Введение, цель" могут быть указаны общие положения по усмотрению разработчика, должна быть указана цель проведения процедуры.

В разделе "Область применения" должно быть указано, где и с какой целью используется СОП, диапазон измеряемых величин.

В разделе "Пересмотр" должно быть указано "Разработана впервые", если разработана впервые, или "Взамен СОП N...", если это пересмотренная СОП, в этом случае должна быть дана краткая история поправки. Этот раздел может быть включен в текст 1 страницы.

В разделе "Термины и обозначения" должны быть расшифрованы обозначения, сокращения, а также введенные термины.

В разделе "Техника безопасности и охрана труда" должны быть изложены все необходимые общие указания по технике безопасности и охране труда, производственной санитарии и охране окружающей среды. Кроме того, если это необходимо, они должны быть выделены в тексте жирным шрифтом и заглавными буквами. Должна быть сделана ссылка на соответствующие документы, если они имеются.

В разделе "Образцы" должно быть указано: порядок отбора образцов, их количество для процедуры, каким образом и в течение какого времени их следует хранить до осуществления процедуры.

В разделе "Персонал" должно быть указано, кто по должности отвечает за процедуру и кто ее исполняет, а также кто осуществляет контроль за правильностью ее проведения. Должен быть указан уровень квалификации соответствующих лиц.

В разделе "Материалы и оборудование" должно быть указано все необходимое для проведения процедуры. В СОП, касающихся методик контроля, в этом разделе указывают:

- реактивы с указанием нормативного документа и квалификации;

- стандартные образцы (где хранятся /указать номер комнаты и номер холодильника/), другие контрольные материалы и рабочие стандартные образцы;

- буферные и другие растворы (как готовить, где, как хранить);

- формы отчетности, использующиеся с СОП;

- контрольно-измерительные приборы и другие технические средства, необходимые для выполнения метода, с указанием государственных (отраслевых) стандартов или технических условий, а также типов, марок или моделей. Для контрольно-измерительных приборов (мерная посуда, пипетки, pH-метры, весы и т.д.) указывают класс точности, пределы допускаемых погрешностей, пределы измерений, а также условия поверки, проверки и калибровки;

- стеклянную посуду, пластиковые принадлежности, иглы, и т.д.

В разделе "Процедура" необходимо максимально подробно изложить все этапы работы:

- предварительные работы (подготовка помещения, оборудования, рабочего места, реактивов, подготовка пробы, калибровочный график, при этом допускается ссылка на соответствующие СОП);

- опасные места в процессе производства, условия безопасной работы, санитарно-гигиенические требования;

- описание процедуры включает перечень, объем, последовательность операций, периодичность и число измерений, требования к представлению промежуточных и конечных результатов (число значащих цифр и др.), указания о проведении контрольного опыта, использовании контрольных материалов, описание операций по устранению влияющих факторов, критерии для принятия решений (например, для высокоэффективной жидкостной хроматографии - критерии для оценки технического состояния оборудования и пригодности колонок).

В разделе "Учет и представление результатов" необходимо указать:

- используемые формы отчетности (например, протоколы, акты, журналы и т.д.);

- формы представления результатов (формы отчетности) с указанием вида носителя полученной измерительной информации (документ, лента самопишущего прибора и т.п.). Формы отчетности даются в приложении или приводится ссылка на другой документ, где эта форма указана;

- кому должны быть представлены полученные результаты;

- где должны храниться полученные результаты;

- действия, если результаты выходят за рамки спецификации;

- любые произошедшие отклонения от процедуры, которые должны быть зафиксированы и доведены до сведения лица, ответственного за процедуру, указать способ доведения до сведения. Ответственное лицо должно принять решение о допустимости данного отклонения;

- любые требуемые вычисления (при необходимости привести пример расчета). Указывают необходимость регистрации результатов промежуточных измерений и значений влияющих величин, а также формы их регистрации;

- оценку достоверности результата или критерий того, что метод проведен правильно;

- нормативы, процедуры и периодичность контроля показателей точности (повторяемость, воспроизводимость и др.).

В разделе "Приложения" указывается перечень всех материалов: табличные материалы, формы отчетности, заполняемые формы и т.д., необходимые для осуществления данной процедуры (если они используются только в данной СОП). Каждое приложение должно иметь ссылку на СОП, к которой оно относится.

В разделе "Ссылки" указывают перечень СОП и других документов, которые должны учитываться при работе с данной СОП. В этом же разделе, при необходимости, может быть дана ссылка на литературные источники.

 

Приложение 3

 

ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКИХ

И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ И КОНТРОЛЕ

МИБП. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ (СВОЙСТВ) МЕТОДА

 

При валидации методов, использующихся при производстве и контроле МИБП для определения химических и физико-химических показателей (далее - валидации методов), оценивают в зависимости от назначения метода следующие характеристики (свойства):

- специфичность;

- линейность;

- диапазон определяемых величин;

- предел обнаружения или предел количественного определения (для примеси и остаточных количеств веществ);

- чувствительность.

Кроме того, должна быть проведена оценка устойчивости метода, которая включает изучение продолжительности и условий хранения рабочих растворов реактивов и стандартных образцов, а также изучение влияния параметров окружающей среды на результаты анализа.

Характеристики (свойства) метода, как правило, должны быть установлены в процессе его разработки.

Для валидации метод должен быть изложен в виде стандартной операционной процедуры в соответствии с требованиями Прилож. 2 (за исключением показателей точности, согласовывающих и утверждающих подписей).

 

Специфичность

 

Специфичность - это способность метода определять исключительно анализируемое вещество.

Специфический метод дает возможность определять анализируемое вещество в присутствии других веществ и/или примесей других веществ.

При оценке специфичности устанавливают факторы, мешающие или влияющие на определение. При наличии таких факторов они должны быть указаны в НД на метод.

Для оценки специфичности может быть использован метод добавок и стандартные образцы. При использовании метода добавок процент выявления не должен превышать +/- 10% от добавленного количества анализируемого вещества.

 

Линейность

 

Линейность метода определяют, проводя анализ проб с различной концентрацией (при разработке метода - не менее 5 концентраций, при ревалидации - достаточно трех концентраций) анализируемого вещества или образцов плацебо с внесенным веществом в диапазоне, предусмотренном методом контроля. По результатам анализа строят график вручную или с помощью машинной обработки, для построения графика отмечают на оси ОХ - ожидаемое количество анализируемого соединения; на оси ОУ - величину аналитического сигнала.

Стандартное отклонение и доверительный интервал точки пересечения графика с осью ОУ (интерсепт, коэффициент сдвига) и наклона линии регрессии могут быть вычислены, например, методом наименьших квадратов или с помощью машинной обработки с пакетом статистических программ для регрессионного анализа, например Microsoft Excel.

Вывод о линейности может быть сделан в следующих случаях:

при визуальной оценке:

- измеренные значения должны лежать на линии регрессии или быть равномерно распределены по обе стороны от нее (отклонение не должно превышать 10%);

при машинной обработке:

- если коэффициент корреляции превышает 0,9;

- если начало координат находится внутри доверительного интервала точки пересечения графика с осью ОУ (если график должен проходить через 0, например при оценке примесей).

Если метод является линейным лишь в определенном диапазоне, должна быть указана область линейности.

Должны быть регламентированы требования к построению калибровочного графика. При последующей валидации должен быть установлен доверительный интервал для линии регрессии.

 

Чувствительность

 

Чувствительность - это способность метода регистрировать минимальные изменения концентрации. Мерой чувствительности является наклон линии регрессии при определении линейности.

 

Диапазон определяемых величин

 

Диапазон определяемых величин - это интервал между верхним и нижним значениями концентрации анализируемого вещества (включая эти значения), для которого продемонстрирована пригодность данной методики с точки зрения линейности, повторяемости, воспроизводимости и правильности в одной лаборатории.

 

Предел обнаружения

 

Предел обнаружения характеризует минимальное количество вещества, которое может выявлять метод. Данная характеристика необходима для методов, предназначенных для испытания на чистоту или выявления остаточных количеств веществ, которые были использованы при получении препарата.

Предел обнаружения может быть установлен с использованием визуальной или инструментальной оценки. При использовании инструментальной оценки предел обнаружения устанавливают расчетным путем - по соотношению аналитического сигнала анализируемой пробы и контрольного раствора (это соотношение должно быть не менее 3:1).

 

Предел количественного определения

 

Предел количественного определения характеризует минимальное количе