Хорея Гентингтона. Признаки и причины хореи Гентингтона.

Заболевание впервые описано английским врачом Гентингтоном в 1861 году. Распространенность его составляет от 4 до 10 на 100 000 в различных популяциях. Тип наследования - аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью мутантного гена. Ген картирован в области хромосомы 4р 16.3, содержит 67 экзонов и кодирует белок с молекулярной массой 34S кДа, который получил название «гентингтин». Функции этого белка окончательно не выяснены. Показано, что в первом экзоне гена у здоровых людей обнаруживается от 6 до 32тандемных CAG-повторов. Заболевание возникает при увеличении количества таких повторов до 36- \ 80, при этом показана достоверная корреляция между количеством повторов и возрастом начала болезни, а также между числом триплетов и темпами прогрессирования заболевания.

В результате такой мутации в кодирующей части гена синтезируется удлиненный белок с наличием полиглутаминового трека. Учитывая, что основные морфологические изменения при ХГ обнаруживаются в подкорковых ядрах центральной нервной системы, предполагается, что в этих структурах происходит формирование полиглутамин-опосредованных связей между гентингтином и другими белкам и нервной системы, что приводит к образованию амилоидоподобных агрегатов и гибели нейронов стрио-паллидарной системы. В зависимости от особенностей клинических проявлений выделяют два варианта заболевания - гиперкинетический и акинетико-ригидный. Первые признаки классического, гиперкинетического варианта ХГ возникают в 4—5 десятилетии жизни; заболевание характеризуется триадой признаков - хореическими гиперкинезами, деменцией (слабоумием) и психическими нарушениями. Болезнь неуклонно прогрессирует, приводя к смерти больных спустя 15-20 лет.

Другой вариант болезни, составляющий не более 10% от всех случаев заболевания - акинетико-ригидный, возникает в молодом возрасте (в 1—2 десятилетии жизни) и проявляется мышечной ригидностью, контрактурами, дрожанием рук, атаксией, миоклонией и пирамидными симптомами. Хореические гиперкинезы при этой форме заболевания могут полностью отсутствовать.

Рис.2.

Возникновение этой формы болезни (называемой вариантом Вестфаля) наблюдается только при передаче заболевания от отца. При наследовании заболевания по мужской линии, особенно, если это происходит в нескольких поколениях, наблюдается феномен антиципации, характерный для болезней экспансии тринуклеотидных повторов и связанный с увеличением их количества в мейозе мужских половых клеток.

Диагностика заболевания осуществляется на основании типичных клинических проявлений и молекулярно-генетического анализа. ДНК-диагностика проводится с помощью ПЦР-анализа на основании изучения характера амплификации первого экзона гена. Диагноз подтверждается при идентификации удлиненного фрагмента ДНК на электрофореграмме. Пример ДНК-диагностики ХГ с помощью прямого метода ДН К-анализа представлен на рисунке.

Возможно проведение дородовой и пресимптоматической диагностики наличия мутации у родственников пробандов с высоким риском развития болезни. Это представляется очень важным, учитывая поздний возраст начала заболевания. Безусловно, выявление носительства у здоровых родственников пробанда, не достигших возраста манифестации заболевания, порождает многочисленные этические, юридические и социальные проблемы.