Codeini phosphas

Белый крист порошок,б/з, горького вкуса.На воздухе выветривается. Л.р. Н₂О,м.р. спирте, о.м.р. в СНСl₃, эфире

 

7,8-дидегидро-4,5эпокси-3метокси-17-метилморфинан-6-ола фосфат 1.5-гидрат.

Физ.-хим. методыИК-спектроскопия,сравнивают со спектром станд образца, поглощают в УФ-обл.

Отличия кодеина от морфина: 1. Кодеин не растворяется в NaOH. 2. У кодеина нет реакций S_E, он не окисляется и не образует берлинской лазури. 3. При добавлении к. HNO₃ à оранжевое окраш не переходящее в жёлтое.

Химич. Св-ва 1. AgNO_{3 =}¯желтый, растворимый в р.HNO₃ и NН₄OH

С солями магния:

Mg²⁺ + NH₄OH + HPO₄^2- + 5H₂O à MgNH₄PO₄•6H₂O¯

Подлинность: 1) Реакции с общеалкалоидными реактивами

2) Кодеин взаимодействует с теми же окислителями:

а) с р-вом Марки-возникает сине-фиолетовое окраш,усиливающее при стоянии(исп-ют как реактив с альдегидами в к-те);

б) с конц. H₂SO₄ в присутствии FeCl₃ кодеин дает синее окраш,а при добавлении HNO₃(1 кап)-появляется красное окрашивание (FeCl₃ только катализатор процесса окисления);

в) с конц. HNO₃:морфин-оранжево-красное окраш; кодеин - оранжевый, быстро переходящий в желтый;

г) с реактивом Фриде - (молибдат аммония)

д) с реактивом Эйрмана (конц. H₂SO₄ + конц. HNO₃) – красное

И морфин, и кодеин вступают в реакцию этерификации:

ЛП растворяют в горячей воде и титруют 0,1н HCl.

У кодеина может быть специфическая примесь-морфин(допускается до определенного предела и определяют цветной реакцией взаимодействия с нитритом натрия в HCl):

Количественное определение:

1.* к-о титрование в среде ледяной CH₃COOH, 0,1н НClO₄ инд. крист фиолетовый в присутствии Hg(CH₃COO)₂ Э=М до зеленого окрашивания.

 

 

2. алкалиметрия – кислотно-основное титрование.

 

2.4.2. Кодеина фосфат (неоф. метод)

Титранты: натрия гидроксид.

Индикаторы: 1 кислотно-основные–фенолфталеин,бромфеноловый синий,тимоловый синий,тимолфталеин, феноловый красный и другие 2. ФЭК по цветным реакциям. 3. СФМ в УФ

4. Полярография

Хранение: список Б. В хут, в защищенном от света месте.

Обладает противокашлевым дей-м.Вып. в порош и таб.Возможно пристрастие.По характеру действия и показаниям к применению аналогичен кодеину (основанию).Как менее токсичный пр,содержащий около 80 % кодеина (основания),допускается к применению у детей более раннего возраста и в несколько больших дозах.Назначают детям старше 6 мес по 0, 002 - 0, 01 г на прием в зависимости от возраста. Взрослым практически назначают в тех же дозах, что кодеин (основание). Микстуры, таблетки, порошок.

Основные требования к таблеткам и теоретические основы таблетирования. Таблетки – твердая дозированная ЛФ, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс и предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения. К таблеткам предъявляются 3основные требования:1)точность дозирования-однородность(равномерность)распределения дей-го в-ва в табл;правильность веса табл;2)механ прочность.Твердость,ломкость,хрупкость хар-ют качество табл.Они д. обладать достаточной прочностью,чтобы оставаться неповрежденными при механ воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.3)Распадаемост –способность распадаться или растворяться в сроки, регламентируемые

Прессуемость гранулята -это способность его частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением,от степени проявления этой способности зависит прочность и устойчивость табл

Точность дозирования. Зависит от однородности таблетируемой массы,кот-я обеспечивается при тщательном перемешивании лек и вспомог в-в и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы),то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается:крупные частицы остаются сверху,мелкие опускаются вниз.Расслаивание вызывает изменение массы табл.Говоря об однородности материала,имеют в виду также однородность его по форме частичек.Очевидно,что частички,имеющие разное пространственное очертание при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью,что также отразится на массе таблеток.

 

 

2 Точность доз-я зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда.Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала,чем может принять матричное гнездо,табл всегда будут меньшей массы.Каким образом можно избежать всех этих неприятностей?! Различие формы, соответственно, массы частиц, отсюда их расслаивание и поступление в матрицу таблеточной машины с разной скоростью? Прибегая к гранулированию!

Гранулирование– процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины.Невозможно добиться абсолютной однородности гранул,однако,варьируя соотношение фракций гранулята,можно установить оптимальный состав.

Гранулирование улучшает сыпучесть,обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы.

Механ прочность обуславливает взаимосцепляемость частиц.В начале процесса прессование табл-я масса уплотняется,происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмол-ого и электрост-го взаимодействия.Силы межмол-го взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстоянии 10^-6 - 10^-7 см. На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот.

На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций,кот-е способствуют более компактной упаковке частиц.Деформация,кот-я происходит за счет упругости материала,помогает частицам взаимно вклиниваться,что увеличивает контактную пов-ть.Этому же способствует и деформация,происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменять свою форму и плотнее прилегать друг к другу.На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.

На третьей стадии происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

Механическая прочность зависит от примененного давления,но,весьма существенно как будет развиваться давление при прессовании.Давление называется жестким,если оно возникнет внезапно – в ударных таблеточных машинах.Поверхность табл под ударом пуансонов сильно разогревается (переход механической энергии в тепловую),вследствие чего в-ва сплавляются и образуют сплошной цементирующий слой.

Давление называется прогрессивным,если оно нарастает постепенно–в ротационных табл-х машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты,тк обеспечивает боле длительное воздействие давления на таблет-ю массу.Чем оно длительнее,тем полнее из массы будет удален воздух,кот-й потом,после снятия давления,расширяясь,не сможет оказать разрушающее влияние на табл.Кроме того, значительно ослабляется разогревание табл у поверхности,что исключает вредное влияние его на в-ва, входящие в состав таблетки.

Но применение высокого давления при прессовании может (-) влиять на качество таб и способ-ть износу табл машин.Высокое давление можно компенсировать прибавлением в-в, бладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях.Вода, обладая достаточным дипольным моментом, являясь «мостиком» между ними.

Связыванию частиц трудно растворимых и нерастворимых ЛП вода будет препятствовать.В таких случаях требуется добавление в-в с более высокой силой сцепления(р-ры крахмала,желатина).И опять прибегают к гранулированию,чтобы с его помощью в табл-ю массу вводить связывающие в-ва, кот-е повышают пластичность лв,и проявляется свойство,называемое адгезией,кот-я обуславливает прилипание частиц друг к другу.

 

Распадаемость. Слишком высокая прочность табл влияет на ее распадаемость:время распадаемости возрастает,что (-) сказывается на качестве табл.При достаточной механ прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость табл.Распадаемость зависит от многих причин: 1)от кол-ва связ-х в-в. Табл должны содержать их столько,сколько необходимо для достижения требуемой прочности; 2) от давления прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость; 3) от качества разрых-х в-в,способствующих распадаемости.По физической структуре табл представляют собой пористое тело;при погружении их в жидкость, последняя проникает во все капилляры, пронизывающие толщу табл.Если в табл будут иметься хорошо растворимые добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее.

Все вспомогательные в-ва,используемые в производстве табл,в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы:разрыхлители,связывающие в-ва,в-ва,способствующие скольжению, красители.

Разрыхлители – вводят в состав табл-х масс с целью обеспечения их быстрого механ разрушения в жидкой среде(воде или желудочном соке),что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лек в-ва.

Связывающие в-ва вводятся в сухом виде или в гранулирующем р-ре в состав масс для табл-я при гранулировании для обеспечения прочности гранул и табл.При сухом гранулировании добавляют небольшое кол-во связыв в-в,например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует правило:если требуется добавить небольшое кол-во увлажнителя,то связывающие в-ва вводят в смесь в сухом виде, если кол-во увлажнителя большое,то связывающее в-во вводят в виде р-ра.

В-ва,способствующие скольжению. По своей природе скользящие в-ва можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные в-ва; б) порошковидные в-ва.

а) парафин, гидрированные растит-ые жиры и масло-какао,добавляемые в кол-ве до 2%,стеараты кальция и магния,чистая стеариновая кислота (≤ 1%). б) тальк, крахмал и твин-80.Талька в гранулят добавляют не больше 3%,т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки.Порошкообразные в-ва находят большее применение,чем жировые,поскольку последние отражаются на р-сти и хим стойкости табл. Порошкообразные скользящие в-ва вводятся опудриванием гранулята.

По своим функциям скользящие в-ва делятся на 3 группы: обеспечивающие скольжение,смазывающие и препятствующие прилипанию.Они обеспечивают равномерное истечение табл-х масс из бункера в матрицу,что гарантирует точность и постоянство дозировки лв.Смазывающие в-ва способствуют облегченному выталкиванию табл из матрицы,предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие в-ва предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц,слипание частичек друг с другом.

Красители добавляют для улучшения внешнего вида табл.Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лв,например,снотворных, ядовитых.С этой целью используют красители:индиго (синего цвета),тартразин (желтый),кислотный красный 2С, тропеолин,эозин.Иногда применяют смесь индиго и тартразина,кот-й имеет зеленый цвет.Из пигментных красителей исп-ют белый пигмен–титана диоксид.Перспективными являются природные красители:хлорофилл,каратиноиды, окраш-е жиросахара.

Контроль качества таб. Показатель: органолеп-й,физ,хим,бактериолог-й,биологический – ГФ11-вып.2.Оценка внешнего вида: просматривают 20 таб. И делают заключение.

Опр. Распадаемости: Качающаяся корзинка(ГФ 11).Для проведения испытаний отбирают 18 единиц продукции в каждую трубку сборной корзинки.Помещают 3 таб.Что позволяет проводить испытание 6 таб. Одновременно. Таб. считается распавшейся если все части разрушевшейся таб. Кроме остатков пленочного покрытия прошли через сетку нижнего диска корзинки.Все 6 таб. должны распасться не менее 16 из 18 д. распасться.

Нормы распад-ти:обычная таб-15 мин.,таб, покрытые оболочками,раств. в желудке- не больше 30 мин. Таб,покрытые кишечно-р-мой оболочкой не должны распадаться в течении 1 часа в р-ре HCl 0,1 н. а после промыв-я водой должны распаться не более чем за 1 час в щелочном р-ре NaHCO3. Сублингвальные-вода,30 мин.Таб,для пригот-ия р-ров- вода, 5 мин.Вагинальн. Таб-молочнокислая среда-не более 10 мин.

 

Средняя масса - взвешивают 20 таб. делают колич опред-ие действ. в-в.Отклонения в массе отдельных таб.(за искл. Таб., покрытых оболочками методом наращивания) допускается в следующих пределах:

- для таб. Массой 0,1 и менее +-10%

-массой более 0,1 и менее 0,3- 7,5%

- массой более 0,3 и более - +- 5%

-масса отдельных таб., покрытых оболочкой, полученных методом наращивания не должна отличаться от средней массы более чем на +- 15%. Только 2 таб. Могут иметь отклонения от средней массы более чем на +- 15 %.

Определение мех. прочности. Прочность на сжатие. Прибор модели ТВТ «Эрвека» нагрузка подается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически.Величина давления вызвавшей разрушение таб. Фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг.

Прибор хнихфи: таб. Ставят на ребро,сжимают до разрушения.ползунок на линейке динамометра фиксирует нагрузку,вызвавшую разрушение. Необходимо определить прочность не менее 30 таб. И вычислить среднее арифметическое этих измерений.

Прочность на истирание:сначала взвешивают10 таб и затем в барабан. определяют на приборе барабанного типа(см. ГФ)затем опять взвешивают.