Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора оптимального метода противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с многочисленными осложнениями. Основной жалобой большинства больных при первичном обращении к врачу являются боли в костях. Поскольку болевой синдром стихает не сразу после проведения химиотерапии или лучевой терапии, для купирования боли назначают нестероидные противовоспалительные препараты, обезболивающие средства смешанного действия (трамал). При отсутствии эффекта используют наркотические анальгетики. При массивных очагах остеолиза в длинных костях обоснована локальная лучевая терапия, если диаметр очага поражения более 1/3 диаметра кости или если имеется значительное поражение кортикального слоя кости и высок риск развития патологических переломов. Системная химиотерапия редко приводит к значительной рекальцификации в крупных очагах остеолиза, поэтому сохраняется угроза патологических переломов, даже если достигнута ремиссия.
При патологических переломах длинных трубчатых костей необходимы хорошая репозиция и фиксация отломков, возможно проведение остеосинтеза в различном объеме: эндопротезирование, чрескожный остеосинтез, интрамедуллярный остеосинтез, остеопластика. Наиболее адекватным и часто используемым методом лечения патологических неосложненных переломов позвонков является чрескожная вертебропластика. В ряде случаев возможно выполнение декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств. Если переломы возникают в местах крупных опухолевых поражений с большим диастазом отломков, осуществляется остеосинтез. При компрессионных переломах позвонков, сопровождающихся радикулярным синдромом, применяют химиопрепараты и анальгетики, в редких случаях показано ношение корсета. При выраженном болевом синдроме некоторые авторы назначают локальную лучевую терапию, сочетая ее с высокими дозами дексаметазона.
В последние годы для профилактики развития и лечения костных осложнений у больных множественной миеломой широко используются бисфосфонаты - новый класс синтетических препаратов, которые являются аналогами пирофосфатов. В основе действия бисфосфонатов лежит их способность подавлять активность остеокластов, укорачивать продолжительность их жизни, предотвращать созревание предшественников остеокластов. Бисфосфонаты рекомендуются всем больным миеломой с литическими поражениями костей. Для профилактики развития костных осложнений при множественной миеломе назначается зомета по 4 мг.
Основными влечении гиперкальциемии являются химиотерапия и глюкокортикоиды. Дополнительную роль играет гидратация больных. Выбор лечебной тактики зависит от своевременности диагностики и определения степени тяжести гиперкальциемии. При уровне кальция от 2,6 до 3,5 ммоль/л диагностируется легкая степень гиперкальциемии. Токсическая форма характеризуется содержанием кальция в сыворотке крови выше 3,5 ммоль/л. В этой ситуации необходимо немедленное начало лечения. Поскольку гиперкальциемия может сопровождаться развитием гипокалиемии, необходим контроль уровня калия и соответствующая его коррекция. При гиперкальциемии легкой степени больной должен выпивать в сутки до 3 л минеральной воды. При токсической гиперкальциемии рекомендуется вводить в/в от 2-3 до 5 л изотонического раствора натрия хлорида и форсировать диурез в/в введениями фуросемида по 20-40 мг/сут.
Современная стандартная терапия гиперкальциемии включает в/в введение бисфосфонатов. Зомета (золедронат) назначается в дозе 4 мг и вводится в/в в течение 15 мин. Доза бондроната (ибандроната) составляет 4-8 мг, препарат вводится в/в в течение 2 ч. При компрессии спинного мозга и подтверждении ее опухолевой природы одним из основных методов лечения является локальная лучевая терапия. Дополнительно назначается дексаметазон в высоких дозах - 16 мг/сут. Другим вариантом лечения является интенсивная системная химиотерапия. Обычно используются схема VAD и ее аналоги.
Профилактика и лечение почечной недостаточности при множественной миеломе занимают особое место. С целью своевременной профилактики развития острой почечной недостаточности необходимо снижение гиперкальциемии, назначение аллопуринола во время первых курсов химиотерапии, особенно при большой массе опухоли. Особое внимание необходимо уделять своевременной диагностике, а также лечению мочевой инфекции. Кроме того, перед началом химиотерапии даже при минимальных признаках почечной недостаточности необходима предварительная гидратация. Гидратация также необходима во время инфекции в связи с опасностью развития острой почечной недостаточности.
Основными методами лечения почечной недостаточности, обусловленной миеломой, являются адекватная химиотерапия и гидратация. Следует учитывать тот факт, что мелфалан не является нефротоксичным препаратом. Тем не менее, больным множественной миеломой, страдающим почечной недостаточностью, его необходимо назначать в сниженных дозах из-за повышения риска развития миелосупрессии, обусловленной нарушением выведения препарата почками. При почечной недостаточности следует отдавать предпочтение программе VAD, так как она отличается малой гематологической токсичностью и быстрым противоопухолевым действием. Почечная недостаточность может быть обратимой при адекватной гидратации и химиотерапии. При тяжелой уремии показан гемодиализ или использование других методов экстракорпоральной детоксикации. При высоком уровне моноклонального белка для лечения почечной недостаточности больным миеломой проводят плазмаферез. Некупирующаяся в течение 1 - 1,5 мес. почечная недостаточность предполагает перевод больных на хронический гемодиализ и в перспективе - на трансплантацию почки.
При синдроме гипервязкости с кровоточивостью, когда уровень белка сыворотки крови превышает 130-140 г/л, используется плазмаферез. Абсолютным показанием к его проведению является парапротеинемическая кома.
Анемия развивается у большинства больных множественной миеломой. Эффективная химиотерапия обычно сопровождается повышением уровня гемоглобина. При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитной массы. Поддержание уровня гемоглобина выше 10 г/дл особенно важно у пожилых больных и пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы для лечения анемии используется эритропоэтин. Рекомбинантный эритропоэтин эффективен у 60-65% больных миеломой. Его назначают в дозе 150-200 МЕ/кг в сутки 3 раза в неделю. Эффект лечения проявляется через 1-2 мес. терапии. Использование эритропоэтина избавляет от необходимости гемотрансфузий и позволяет избежать осложнений трансфузионной терапии.
Глубокая гранулоци гопения или тромбоцитопения в момент установления диагноза множественной миеломы встречается нечасто и, как правило, свидетельствует о выраженной инфильтрации костного мозга плазматическими клетками. В этом случае не рекомендуется редуцировать дозы химиопрепаратов. Однако адекватная химиотерапия в такой ситуации возможна лишь при соответствущей сопроводительной терапии, включающей колониестимулирущие факторы Г-КСФ, ГМ-КСФ и компонентную гемозаместительную терапию.
Лечение инфекционных осложнений проводится в соответствии с общими принципами лечения больных с иммунодефицитом. В последние годы в связи с интенсификацией программ химиотерапии глубокая нейтропения у больных множественной миеломой развивается довольно часто. В период нейтропении инфекции могут протекать атипично. Лихорадка часто является единственным симптомом инфекции, в связи с чем необходимо назначение антибиотиков широкого спектра действия. При выборе антибактериального препарата следует избегать назначения нефротоксичных антибиотиков: гентамицина, канамицина, стрептомицина. Одновременно с антибактериальной назначается противогрибковая терапия (дифлюкан, низорал и др.).
Грибковые инфекции часто развиваются при лечении дексаметазоном в высоких дозах или другими глюкокортикоидами. Риск развития грибковых инфекций также увеличивается в период нейтропении после высокодозного лечения. С профилактической целью обычно используются дифлюкан, низорал. Основным препаратом для лечения грибковых инфекций является амфотерицин В, но при его назначении необходим тщательный контроль функции почек и соответствующая коррекция дозы препарата при появлении признаков нефротоксичности.
С целью профилактики инфекционных осложнений используются препараты иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в месяц. На фоне химиотерапии, особенно во время первых курсов лечения, с профилактической целью можно использовать бисептол, ципрофлоксацин.
///////////////*************/////////////////
Множественная миелома
Множественная миелома — злокачественная опухоль системы В-лимфоцитов, возникающая на уровне пре-В-клеточных стадий моноклонального развития и сохраняющих способность к дифференцировке до конечной стадии — плазмоцита. Определение множественной миеломы как плазмоклеточной опухоли с парапротеинемией не совсем точно, так как выделен вариант заболевания, при котором патологические клетки синтезируют иммуноглобулины, но не секретируют их в кровь (так называемая несекретирующая миелома).
Эпидемиология Имеются сведения о значительных колебаниях стандартизованных показателей заболеваемости множественной миеломой в различных странах. В нашей стране по данным выборочных исследований множественной миеломы встречается в 5,3% случаев всех заболеваний гемобластозами. Среднегодовые стандартизованные показатели заболеваемости на различных территориях колебались от 0,3 до 1,1 (см. Гемобластозы).
Множественная миелома наблюдается одинаково часто у мужчин и женщин. Чаще заболевают люди в возрасте старше 50 лет.
Этиология и патогенез Происхождение парапротеинемических гемобластозов из одной клетки подтверждается однородностью парапротеинов по классу, типу L-цепей, алло- и идиотипу, соответствием количества секретируемых иммуноглобулинов массе опухоли.
Результаты иммуноморфологических исследований убеждают в том, что опухолевый процесс при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема возникает на уровне В-клеток-предшественниц и не зависит от антигенного стимула.
На терминальном этапе течения этих заболеваний наряду с общими проявлениями, характерными для гемобластозов, обнаруживают изменения продукции моноклональных Ig.
Классификация Согласно иммунохимической классификации выделяют 5 основных форм MM: G, A, D, Е и Бенс-Джонса; к редким формам относятся несекретирующая и М-миелома. Частота распределения иммунологических типов миеломы примерно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови: G-миелома обнаруживается в 50% случаев, А-миелома — в 25%, D-миелома — в 1%, М-миелома и несекретирующая форма встречаются очень редко.
Легкие цепи н и ламбда в молекуле парапротеинов распределяются приблизительно равномерно, как и при парапротеинемии Бенс-Джонса, при D-миеломе обычно обнаруживают ламбда -цепи. Плазмоклеточный лейкоз выделяют как самостоятельную нозологическую форму, отличающуюся от множественной миеломы быстрым прогрессированием процесса, наличием значительного количества плазматических клеток в крови, тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, обширной плазматической инфильтрацией в различных органах.
В зависимости от величины опухолевой массы различают три стадии множественной миеломы. При 1-й стадии она низкая (до 0,6 мг/м2), при 2-й — средняя (0,6—1,2 мг/м2), при 3-й — высокая (более 1,2 мг/м2); 1012 клеток примерно составляют 1 кг. Отмечены достоверные различия между выживаемостью больных и исходной величиной опухолевой массы, которая в динамике болезни позволяет также оценить эффект терапии.
Примерная формулировка диагноза: 1. Множественная миелома IgG, 1-й стадии с несколько увеличенной селезенкой и незначительной инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками. 2. Множественная миелома IgA, 3-й стадии с поражением костей (ребер, грудины, свода черепа, таза, позвоночника, нижних конечностей); выраженной плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, увеличением селезенки и печени; гипервязкостным синдромом, геморрагиями (носовыми, десневыми, кишечными), с железо-дефицитной анемией; острая почечная недостаточность.
Клиника. Развернутой клинической картине заболевания обычно предшествует бессимптомный период различной длительности.
Основные синдромы развернутой клинической картины множественной миеломы
Поражения скелета
Рентгенологически обнаруживаются миеломатозные опухоли различных размеров в ребрах, грудине, позвоночнике, ключице, черепе, конечностях, проявляющиеся болями, вначале носящими летучий характер, затем они становятся более интенсивными и продолжительными. Нередко возникают патологические переломы с деформацией грудной клетки, компрессией тел поясничных и грудных позвонков
Поражения нервной системы
Они связаны в большинстве случаев с опухолевым поражением костей свода черепа и позвоночника, в результате чего могут развиться параплегии, синдром сдавления корешков спинномозговых нервов, гемиплегии или гемипарез. В ряде случаев наблюдаются диэнцефально-гипофизарные и психические расстройства, гиперкальциемическая энцефалопатия
Почечная патология
Миеломная нефропатия, возникающая у 60—90% больных, характеризуется протеинурией, почечной недостаточностью, ангиоретинопатией, отеками и гематурией. Вследствие деструкции костей наблюдается гиперкальциемия и гиперкальциурикемия. У 1/3 больных азотемия является причиной смерти
Гипервязкостный синдром
Обусловлен высоким содержанием в сыворотке протеинов, встречается при миеломе IgG и IgA. С повышенной вязкостью крови связаны изменения глазного дна и возможное развитие тяжелых нарушений центральной нервной системы
Геморрагический синдром
Нарушения тромбоцитарных, плазменных и сосудистых факторов гемостаза. Парапротеины оседают на мембранах тромбоцитов. Они образовывают комплексы с V, VII, VIII факторами свертывания, протромбином, фибриногеном
Нарушения гемопоэза
Чаще развивается нормохромная анемия. При кровотечениях она носит железодефицитный характер, в случаях дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты в костном мозге выявляются черты мегалобластического кроветворения. У 86—90% больных при исследованиях костномозгового кроветворения обнаруживается миеломоноклеточная инфильтрация
Депрессия иммунитета
Снижение содержания в сыворотке крови уровня нормальных иммуноглобулинов (часто менее 20%), нарушение антителообразоваиия, уменьшение количества гранулоцитов и их функциональная дефектность обусловливают предрасположенность больных к инфекциям
При этом заболевании опухолевые поражения носят множественный характер. Только в 2— 10 % случаев выделяют солитарные плазмоклеточные опухоли, которые выглядят как кисты в мягких тканях, в дыхательном тракте, полости рта, почках, яичниках, кишечнике. Однако по прошествии определенного времени у большинства больных, даже после радикального иссечения или облучения очага, развивается диффузная форма болезни.
При длительном течении процесса увеличиваются селезенка (в 15— 31,2% случаев), печень (в 17—46% случаев), лимфатические узлы, поражаются почки, реже — щитовидная железа, надпочечники, яичники, легкие, перикард и желудочно-кишечный тракт.
При гистологическом исследовании печени наряду со специфической плазмоклеточной инфильтрацией обнаруживают и неспецифические изменения по типу «мускатной» печени, ее жировой дистрофии. Увеличение селезенки обусловлено плазмоцитарной инфильтрацией по ходу синусов или разрастаниями плазмоцитомных узлов.
В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, обусловленный большой реабсорбционной нагрузкой на проксимальные отделы канальцев вследствие фильтрации гломерулами больших количеств протеина Бенс-Джонса.
Гиперурикемия, обусловленная повышенным клеточным распадом, который часто усиливается на фоне химиотерапии, приводит к отложению клисталлов мочевой кислоты в дистальных отделах канальцев, мочеточниках, уретре. Предварительная подготовка дегидратацией перед внутривенной пиелографией, применение некоторых контрастных препаратов могут вызвать острую почечную недостаточность. В 2—5% случаев обнаруживается криоглобулинемия. Клиническим проявлением ее являются симптом холодовой аллергии, акроцианоз, «пощипывания», онемение конечностей и истинный феномен Рейно. Иногда наблюдаются трофические изменения конечностей, гангрена пальцев, геморрагии, тромбозы крупных кровеносных сосудов.
У 10—20% больных множественной миеломой развивается параамилоидоз. Для его подтверждения необходимо исследование биоптатов кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов, мышц и других тканей. В 10—12% случаев он может быть причиной смерти.
Типичные миеломные клетки характеризуются округлой или овальной формой, ядра круглые, располагаются эксцентрично и содержат одну или несколько нуклеол. Иногда это клетки большего диаметра и содержат 2—3 ядра, цитоплазма их базофильна или ярко-голубая с различными оттенками. В костном мозге обнаруживаются также гистиоциты, лимфоциты и лимфоидные клетки с базофилией цитоплазмы.
В подавляющем большинстве случаев множественной миеломы определяют типичный М-компонент и(или) протеин Бенс-Джонса. Существуют редкие формы болезни, при которых миеломные клетки не секретируют моноклональный аномальный иммуноглобулин («несекретирующие миеломы»). Структурная идентификация М-компоиента устанавливается методами иммуноэлектрофореза и иммунодиффузии.
Для парапротеинемических гемобластозов характерна простая форма криоглобулинемии, симптоматика которой соответствует синдрому повышенной вязкости крови. Смешанная форма криоглобулинемии встречается при лимфопролиферативных В-клеточных опухолях, аутоиммунно агрессивных, инфекционных и паразитарных заболеваниях.
Верификация диагноза Иммунологические исследования с набором антисывороток против тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов позволяют дифференцировать множественную миелому и макроглобулинемию Вальденстрема (наличие IgM), болезни тяжелых цепей, мю, у, а (отсутствие легких цепей в молекуле иммуноглобулина). Диагноз несекретирующей миеломы верифицируют с помощью реакции Coons (метод иммунофлюоресценции).
Обнаружение лишь моноклоновой гаммапатии без морфологического субстрата болезни не служит доказательством наличия парапротеине-мического гемобластоза. В подобных случаях необходимы повторные исследования костного мозга, гистологические исследования других очагов поражения. Следует помнить, что моноклоновые гаммапатии могут носить реактивный характер при многих заболеваниях, встречаться как конституционально-возрастная доброкачественная форма у пожилых людей. Дифференциально-дианостическими критериями в подобных случаях являются невысокий уровень парапротеинов в крови, отсутствие динамики нарастания его, достаточное содержание нормальных иммуноглобулинов, нормальные показатели гемограммы и миелограммы при динамическом исследовании. Окончательно убедиться в доброкачественности моноклоновой гаммапатии можно лишь при многолетнем наблюдении за больным.
Лечение У больных множественной миеломой соматически и гематологически компенсированных (стадии IA и НА) воздерживаются от цитостатической терапии под контролем ежемесячного исследования гемограммы и уровня патологического иммуноглобулина (Pig). У части пациентов в течение нескольких лет может выявляться вялотекущая форма болезни. При появлении признаков прогрессирования процесса (нарастание опухолевой массы, наличие болевого синдрома, анемии, нарастание количества Pig) прибегают к цитостатической терапии. Широкое применение получили алкилирующие препараты: сарколизин, мельфалан (левовращающий изомер сарколизина), циклофосфан (эндоксан), производные нитрозомочевины.
Сарколизин применяют перорально по 10—20 мг через день, курсовая доза составляет 100—300 мг. Его назначают при исходном количестве лейкоцитов 5*109/л и тромбоцитов 150*109/л. При снижении количества лейкоцитов до 1 — 1,5*109/л, тромбоцитов ниже 50*109/лсарколизин отменяют. В поликлинических условиях не рекомендуется продолжать прием препарата при количестве лейкоцитов менее 3*109/л и тромбоцитов менее 100*109/л. Вначале интервалы между курсами терапии (обычно применяют 3—4 курса) составляют 1,5—2 мес., затем при стабилизации лечебного эффекта они увеличиваются до 3—4 и даже 6 мес. При плохой переносимости перорального приема сарколизина, в случае резко выраженных оссалгий препарат вводят внутривенно (10—20 мг с интервалом 1—2 дня, на курс лечения 100—200 мг). После 1,5—2-месячного перерыва при нормальном количестве лейкоцитов и тромбоцитов лечение повторяют, но используют меньшую дозу сарколизина (80—100 мг на курс лечения). При такой тактике лечения обычно не наблюдается развитие глубокой необратимой цитопении.
Циклофосфан, отличающийся обратимым цитопеническим действием, применяют даже при исходной лейкоцитопении (1,5—2*109/л) и тромбоцитопении (50— 100*109/л) внутривенно через 1 —3 дня в разовой дозе от 100 до 200 мг. При прогрессировании цитопении интервалы между введениями препарата увеличивают. Курсовая доза обычно составляет 8—10 г. Повторные курсы (2—3 раза) проводятся через 1,5—2 мес. В перерывах между курсами назначают поддерживающее лечение теми же разовыми дозами препарата (один раз в неделю). В случаях упорных корешковых болей, обусловленных инфильтративно-деструктивным процессом в позвонках, оправдано иитратекальное введение циклофосфана в разовой дозе 400 мг с интервалом 7—14 дней.
Положительные результаты при лечении сарколизином (мельфаланом) и циклофосфаном наблюдаются у 50% больных, при сочетании этих препаратов с кортикостероидными гормонами эффективность заметно возрастает.
При развитии резистентности к монохимиотерапии в условиях стационара используют полихимиотерапию, в частности схемы ЦСВП (циклофосфан, сарколизин, винкристин и преднизолон) и ЦНП (циклофосфан, натулан, преднизолон).
Полихимиотерапия в качестве первого метода может быть применена при III стадии множественной миеломы, протекающей с резко выраженным остеодеструктивным синдромом. При цитопении, азотемии, инфекционно-воспалительных процессах назначать ее не рекомендуется.
Курс лечения по схеме ЦСВП (таблица) длится 19 дней, интервалы между курсами 5—12 нед. В зависимости от достигнутого эффекта и признаков миелодепрессии оптимальная длительность межкурсового перерыва может составлять 4—6 нед. Рекомендуют проводить 6—10 курсов лечения. Если после проведения 2—3 курсов эффекта не наблюдается, используют другие схемы терапии.
Ориентировочно лечение можно начинать при числе лейкоцитов в крови не менее 4*109/л, а прекращать — при 2* 109/л. При необходимости продолжения лечения, несмотря на выраженную лейкоцитопению, следует удлинять интервалы между введениями препаратов, уменьшить дозу сарколизина до 10 мг на введение и увеличить дозу преднизолона до 60 и даже до 100 мг в сутки.
Курс лечения по схеме ЦНП продолжается 10 дней (таблица). Перерывы между курсами составляют 6—12 нед. В зависимости от эффективности лечения проводят от 3 до 7 и более курсов. Схема ЦНП менее эффективна. При обеих схемах полихимиотерапии лейкоцитопения развивается примерно в одинаковой степени, однако диспепсические явления сравнительно чаще наблюдаются при использовании схемы ЦНП
Схемы полихимиотерапии множественной миеломы
Схемы полихимиотерапии
Препарат
Доза и способ введения
Дни лечения
ЦСВП
Циклофосфан
400 мг внутривенно
1, 3, 5, 8, 10, 12, 15. 17, 19
Сарколизин
20 мг внутривенно
2, 4
Сарколизин
10 мг внутривенно
11, 18
Винкристин
1,4 мг/м внутривенно
9, 16
Преднизолои
30 мг/м внутрь
с 1 по 19
ЦНП
Циклофосфан
400 мг внутривенно
с 1 по 10
Натулан
100 мг/м внутрь
с 1 по 10
Преднизолон
40 мг/м внутрь
с 1 по 10
Включение преднизолона в эти и другие схемы оправдано не только потому, что он повышает чувствительность больных к цитостатической терапии, но и в связи с тем, что преднизолон блокирует остеолиз. предотвращает развитие гиперкальциемии.
Учитывая возможный мутагенный эффект алкилирующих препаратов (учащение случаев возникновения острых миелобластных и миеломонобластных лейкозов при продолжительном их применении), успешное лечение следует ограничивать 2 годами, включая период индукции ремиссии. Лучевая терапия множественной миеломы назначается при наличии крупных очагов костной деструкции, резко выраженных локальных болях, обусловленных переломами и не купирующихся химиотерапией, а также корешковом синдроме при компрессии тел позвонков, значительных размерах мягкотканных опухолей. Суммарные дозы на очаг поражения составляют 2500—4000 Гр, разовые — 75—200 Гр (в зависимости от локализации). Умеренная лейкоцитопения (2—4*109/л) и тромбоцитопения (50— 75*109/л) не являются противопоказанием к местному облучению, даже в сочетании с химиотерапией.
Очаговая лучевая терапия (4000—5000 Гр) при солитарной плазмоцитоме проводится после удаления опухоли любой локализации, а при невозможности оперативного вмешательства является первым и основным средством лечения.
Больным производят реконструктивные и ортопедические операции в случаях тяжелых нарушений функций конечностей с последующей химио- и (или) лучевой терапией.
При острой почечной недостаточности возникают показания к гемодиализу, плазмаферезу. Повторные плазмаферезы (1000— 1800 и более мл) осуществляются также при криоглобулинемии.
Применяющаяся в настоящее время система лечения множественной миеломы эффективна более чем у 60% больных, сохраняющих работоспособность и социальную активность. При использовании сарколизина ремиссии более продолжительны, чем при применении циклофосфана (33 и 26 мес. соответственно). В развернутой стадии заболевания монохимиотерапия в сочетании с глюкокортикоидными гормонами и полихимиотерапия эффективны в равной степени. Медиана выживаемости у больных множественной миеломой, резистентных к цитостатическому лечению, составляет 11 мес., в случаях необратимой почечной недостаточности — 8 мес. Среди адекватно леченных больных примерно у 3,5% пациентов продолжительность жизни 10 и более лет
/////////***********///////////
Что такое Множественная миелома (плазмоцитома, миеломная болезнь) -
Множественная миелома - наиболее частое заболевание среди плазмоклеточных опухолей, развитие которых связано с пролиферацией и накоплением иммуноглобулин-секретирующих терминально дифференцированных моноклональных В-клеток. Характерным признаком заболевания является продукция миеломными клетками патологического белка - парапротеина, который образует на электрофореграмме белков крови (или мочи) компактную узкую полосу (μ-градиент), расположенную преимущественно в области от α2- до γ-глобулинов.
В развитых странах мира миеломной болезнью ежегодно заболевают в среднем 4 человека на 100 тыс. населения. В Украине заболеваемость множественной миеломой составляет 2,4 случая на 100 тыс. человек. Женщины болеют в 3–4 раза чаще, чем мужчины, а темнокожие - чаще представителей других рас. Частота заболеваемости множественной миеломой в последние десятилетия, наряду с неходжкинскими лимфомами и острыми миелобластными лейкемиями, заметно возрастает. Миеломой болеют, как правило, люди в возрасте старше 40 лет, средний возраст больных - около 70 лет.
Что провоцирует Множественная миелома (плазмоцитома, миеломная болезнь):
Причины развития миеломной болезни остаются неизвестной.
Патогенез (что происходит?) во время Множественной миеломы (плазмоцитомы, миеломной болезни):
Миелома относится к опухолям с низкой пролиферативной активностью злокачественных клеток. Вероятно, предшественники миеломных клеток происходят из герминальных центров лимфатических узлов, мигрируя через кровь в костный мозг. Опухолевая пролиферация при миеломной болезни является следствием клональной экспансии постгерминальных В-клеток, которые, в отличие от нормальных, имеют инвариабельный тип гипермутации генов иммуноглобулинов и которым, благодаря способности связываться с антигенами (аффинитету), удалось избежать природного отбора в герминальных центрах и запрограммированной клеточной смерти.
Считают, что в патогенезе миеломной болезни большое значение имеет взаимодействие неопластических клеток с их стромальным микроокружением в костном мозге, которое играет решающую роль в процессах опухолевой адгезии и неоангиогенеза, нарушениях баланса между остеобластами и остеокластами, а также в паракринной стимуляции опухолевого роста путем продукции разнообразных цитокинов. Последние играют важную роль в патогенезе миеломной болезни - в первую очередь интерлейкин-6 (ИЛ-6) и его растворенные рецепторы (sИЛ-6), повышенное содержание которых в плазме крови связывают с прогрессированием и более агрессивным течением заболевания. ИЛ-6, являющийся для миеломных клеток ростовым и антиапоптическим фактором, продуцируется не только этими клетками (аутокринный путь), но и их микроокружением (паракринный путь); он непосредственно причастен к пролиферации и дифференциации миеломных клеток и их предшественников.
Вместе с другими цитокинами - прежде всего ИЛ-1β, ФНП-α и ИЛ-11 - ИЛ- 6 стимулирует чрезмерную активность остеокластов, что вызывает резорбцию костной ткани, характерную для рассматриваемого заболевания. Важное значение в патогенезе поражений костей при миеломной болезни придают усилению взаимодействия между рецептором (RANK) активатора ядерного фактора-В (NF-κВ), который экспрессируется остеокластами и хондроцитами, и его лигандом (RANKL), который экспрессируется остеобластами, активированными Т-клетками и стромой костного мозга, в результате чего стимулируются вызревание и активация остеокластов. С другой стороны, остеопротегерин (OPG), молекулы которого, секретируясь клетками стромы, могут конкурентно связываться с RANKL вместо RANK, противодействует дифференциации и активации остеокластов. Другим остеокластактивирующим фактором является хемокин – макрофагальный воспалительный протеин-1α (MIP-1α), который к тому же может стимулировать пролиферацию, миграцию и выживание миеломных клеток, одновременно угнетая эритропоэз при миеломной болезни.
Показано, что в возникновении и прогрессировании миеломной болезни существенное значение имеет степень неоангиогенеза, связанного с повышенной продукцией неопластическими клетками ангиогенных цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), фактор роста гепатоцитов (HGF). Последние могут выступать как аутокринные стимуляторы роста миеломных клеток, так и паракринные сигналы к продукции других цитокинов - таких как ИЛ-6, которые обеспечивают преимущества в выживании и самовоспроизведении опухолевого клона, могут активировать остеокласты с усилением резорбции костей и угнетать иммунный ответ, в частности функцию дендритических клеток.
Наиболее частыми проявлениями множественной миеломы являются: боль в костях (особенно позвоночника, ребер, таза, плечевых и бедренных) и их патологические переломы, в частности компрессионные переломы позвоночника (вследствие чего рост больных иногда уменьшается), признаки гиперкальциемии, поражения почек, нормохромная анемия, бактериальные инфекции (преимущественно грамположительные, в частности пневмококковая). Реже встречаются геморрагические проявления, гипервискозный синдром, амилоидоз.
Костная боль при миеломе обусловлена повышенной резорбцией костей вследствие инфильтрации миеломными клетками и активации остеокластов. Наблюдается системный остеопороз с остеолитическими очагами без краевого нового костеобразования, характерного для метастазов. Наиболее часто деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, а также в проксимальных отделах длинных трубчатых костей. Компрессии чаще всего подвергаются торакальный и люмбальный отделы позвоночника, случаются деформации по типу "рыбьего рта".
Не исключается развитие компрессии спинного мозга в результате проникновения опухолевых масс через межпозвонковые отверстия из параспинальных участков или путем прорастания непосредственно из пораженного позвонка. Клинические проявления компрессии: радикулярная боль, усиливающаяся при кашле и чихании, моторные и сенсорные нарушения функций мочевого пузыря и кишок, параплегия.
Гиперкальциемия непосредственно связана с продукцией миеломными клетками остеокластактивирующего фактора и повышенной костной резорбцией. Важным является уровень не общего, а ионизированного кальция: длительная бессимптомная гиперкальциемия может быть вызвана связыванием кальция парапротеином, когда уровень ионизированного кальция остается нормальным. Симптомы гиперкальциемии: полиурия, запоры, тошнота и рвота, летаргия, мозговые нарушения, дегидратация, кома.
Миеломная нефропатия, являющаяся своеобразной формой нефротического синдрома, - один из наиболее частых и весомейших неблагоприятных прогностических признаков при этом заболевании. Главными факторами ее развития являются протеинурия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия, инфекции, амилоидоз. Амилоидоз чаще наблюдается при секреции λ-цепей при миеломе Бенс-Джонса. Клинически миеломная нефропатия протекает в виде резистентной протеинурии с нарастающей почечной недостаточностью. Классические нефротические симптомы (отеки, артериальная гипертензия, ретинопатия) для "миеломной почки" не характерны.
Анемия при множественной миеломе преимущественно нормохромная и обусловлена главным образом нарушениями цитокиновой регуляции гемопоэза и поражением костного мозга с вытеснением ростков нормального гемопоэза миеломными клетками. Другим существенным компонентом анемического синдрома при миеломной болезни является недостаточная продукция эритропоэтина (у большей половины больных), в частности в случаях почечной недостаточности. Наиболее характерный признак в общем анализе крови при миеломной болезни – резкое повышение СОЭ, как правило, до 60...80 мм/ч, что является следствием выраженной парапротеинемии. При значительном повышении СОЭ во всех случаях необходимо исследовать протеинограмму белков крови. В случаях миеломы Бенс-Джонса, которая сопровождается выделением легких цепей парапротеина с мочой и может протекать без парапротеинемии, и редкой несекретирующей миеломе повышение СОЭ не характерно.
Частые бактериальные инфекции при множественной миеломе являются проявлением иммунодефицита, в основе которого прежде всего лежит синдром недостаточности продукции антител и опсонизации бактерий, что коррелирует с низким содержанием в крови нормальных иммуноглобулинов. Наиболее часто наблюдаются инфекции мочевыделительной системы, связанные с многофакторным поражением почек при этом заболевании, а также пневмококковая пневмония и другие инфекции, вызванные преимущественно инкапсулированными формами бактерий. Инфекционные осложнения занимают одно из ведущих мест среди непосредственных причин смерти больных миеломой.
Геморрагические проявления при миеломной болезни могут быть связаны с приобретенным дефицитом факторов свертывания, в частности фактора VIII, вследствие антительной активности парапротеина и с нарушением функции тромбоцитов, которые обволакиваются парапротеином. Гипервискозный синдром, появляющийся в результате возрастания вязкости плазмы, кроме геморрагических проявлений (синяки и пурпура на коже, кровотечения из слизистых оболочек носа, десен, матки и др.), сопровождается неврологическими расстройствами, офтальмологическими симптомами, признаками гиперволемии.
Главными критериями диагностики миеломной болезни являются: выявление плазмоцитомы при тканевой биопсии; свыше 30 % плазматических клеток в костном мозге (в большинстве случаев с признаками анаплазии, в частности многоядерные плазмоциты); наличие μ-градиента в сыворотке крови (> 35 г/л для IgG или > 20 г/л для IgA) либо в суточной моче (> 10 г в сутки). Второстепенными диагностическими критериями выступают: 10...30 % плазмоцитов в костном мозге; выявление μ-градиента, однако ниже названных показателей; наличие очагов остеолиза; определение остаточных, резко сниженных концентраций нормальных сывороточных иммуноглобулинов (IgM < 0,5 г/л, IgA < 1,0 г/л или IgG < 6,0 г/л в зависимости от класса парапротеина). Кроме характерной клинической картины диагноз миеломной болезни базируется на наличии хотя бы одного из главных и одного из второстепенных критериев или же не менее трех критериев второго порядка, но при условии обязательного выявления μ-градиента и плазмоцитоза костного мозга.
Парапротеин в крови и моче определяют в основном методом электрофореза, однако более точным является метод иммунофиксации, позволяющий выявить парапротеин в крови в дозе 0,2 г/л, а в моче - в дозе 0,04 г/л, несмотря на нормальные результаты исследования белков методом электрофореза или нормальные уровни иммуноглобулинов в сыворотке. Особенно ценным этот метод является при отслеживании результатов лечения, в частности полного ответа на лечение.
Международная группа по изучению миеломы, возглавляемая Durie и Kyle, для постановки диагноза множественной миеломы считает достаточным наличие лишь 3 критериев. Диагностические критерии множественной миеломы
Большие критерии:
наличие плазмоцитов в биоптате тканей
плазмоциты в костном мозге > 30 %
моноклональный белок в сыворотке крови:
> 35,0 г/л IgG
> 20,0 г/л IgA
≥ 1,0 г/24 ч κ или λ легких цепей в моче (протеинурия Бенс-Джонса)
Малые критерии:
плазмоциты в костном мозге 10-30 %
моноклональный белок в меньшем количестве, чем при критериях больших
очаги остеолизиса в костях
содержание нормальных иммуноглобулинов: IgM <0,5 г/л; IgA < 1,0 г/л; IgG < 6,0 г/л.
Подтверждение диагноза:
1 большой критерий + 1 малый критерий, или 3 критерия малых, но обязательно 1-й + 2-й.
Диагностические критерии множественной миеломы:
плазмоциты в костном мозге ≥ 10 % или наличие плазмоцитомы в биоптате тканей
наличие моноклонального протеина в крови или моче (при его отсутствии требуется наличие ≥ 30 % плазмоцитов в костном мозге)
наличие одного из ассоциированных с миеломной болезнью признаков дисфункций органов:
гиперкальциемия > 105 мг/л
повышение креатинина > 20 мг/л
снижение гемоглобина < 100 г/л
наличие остеопороза или литических поражений костей*.
*При наличии солитарной плазмоцитомы или только остеопороза (без переломов) требуется присутствие ≥ 30 % плазмоцитов в костном мозге. Согласно клинической симптоматике и лабораторным данным выделяют вялотекущую (Indolent) и тлеющую (Smoldering) миеломы, которые соответствуют стадии IA по Durie-Salmon. Критерии диагностики MGUS, тлеющей и вялотекущей миеломы
Вялотекущая миелома (Indolent):
плазмоцитоз костного мозга >30 %
отсутствие костных поражений или ограниченные костные поражения
(≤3 литических поражения) без компрессионных переломов
уровень парапротеина: IgG ≤70 г/л, IgА ≤50 г/л
отсутствие симптомов или ассоциированных признаков болезни:
общее состояние (performance status) >70 %
гемоглобин >100 г/л
сывороточный кальций - в норме
сывороточный креатинин <20 мг/л
отсутствие инфекций.
Тлеющая миелома (Smoldering):
критерии такие же, как и при вялотекущей миеломе, за исключением:
отсутствие костных поражений ≤30 %, но >10 % плазматических клеток в костном мозге.
уровень парапротеина: IgG в крови ≤30 г/л, IgА в крови ≤20 г/л, BJ-протеин в моче ≤1 г/24 ч
<10 % плазматических клеток в костном мозге
отсутствие костных поражений и других симптомов, связанных с болезнью, прежде всего анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности
отсутствие клинических и лабораторных признаков амилоидоза или болезни отложения легких цепей иммуноглобулинов.
Эти понятия объединяет наличие моноклонального парапротеина в крови и/или моче и моноклональных плазмоцитов в костном мозге и/или тканевом биоптате, при отсутствии связанных с миеломой нарушений, таких как: кальций > 2,75 мм/л, гемоглобин < 100 г/л, креатинин > 173 мм/л, а также литические и остеопоротические костные поражения, гипервискозный синдром, амилоидоз, рецидивирующие бактериальные инфекции (более 2 раз в год).
Еще более важным является понятие моноклональной гаммапатии неизвестного значения (MGUS), объединяющей бессимптомные моноклональные гаммапатии, с плазмоцитозом костного мозга < 10 % и определенным уровнем μ-градиента в крови (для IgG < 35 г/л, для IgA < 20 г/л) или в моче (протеинурия Бенс-Джонса < 1 г/сут). При этом отсутствуют признаки поражения скелета, нормальными должны быть уровни гемоглобина, креатинина и кальция в крови. Чтобы окончательно дифференцировать моноклональную гаммапатию неизвестного значения и IА стадию миеломной болезни, следует прибегнуть к динамическому наблюдению (не меньше одного года) с регулярным измерением содержания парапротеина. Как показали многочисленные продолжительные исследования, риск трансформации MGUS в миелому или другие лимфопролиферативные процессы с наличным парапротеином через 10 лет составляет 15–20 %, а через 20–25 лет - 30–40 %: при этом риск трансформации коррелирует с содержанием парапротеина у впервые выявленного больного с MGUS. В целом, около 1/4 больных с MGUS в будущем болеют активной миеломой, макроглобулинемией, амилоидозом или другими лимфопролиферативными заболеваниями.
Следует помнить, что секреция парапротеина кроме плазмоклеточных опухолей (множественная миелома, солитарная костная и экстрамедуллярная плазмоцитома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей), нередко встречается при других лимфопролиферативных процессах (хронической лимфолейкемии, неходжкинских лимфомах), системных заболеваниях соединительной ткани, первичном амилоидозе, раковых опухолях (толстой кишки, легких, простаты), поражениях печени, саркоидозе, болезни Гоше, синдроме Шегрена, болезни холодовых агглютининов.
Важно дифференцировать моноклональные гаммапатии опухолевого происхождения или потенциально опухолевые и поликлональные (с увеличением секреции обоих типов легких цепей), которые наблюдаются преимущественно при воспалительных или реактивных процессах.
При многих заболеваниях (онкологических, аутоиммунного и воспалительного характера, гепатитах) отмечается реактивная плазмоклеточная реакция в костном мозге, которая, в отличие от миеломы, чаще всего не сочетается с наличием парапротеина (чаще сопровождается поликлональной гиперглобулинемией).
Миеломную болезнь следует дифференцировать с метастазами рака в кости, фиброзной остеодистрофией (болезнью Реклинггаузена), болезнью Педжета, костной ангиомой. В случае отсутствия патогномоничных изменений в протеинограмме белков крови и мочи таких больных следует прибегнуть к биопсии кости в участке поражения.
При редкой несекретирующей форме миеломной болезни парапротеин можно выявить лишь в самих опухолевых клетках, хотя достаточно характерным остается снижение содержания нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови. Нередки диагностические ошибки при выявлении миеломы Бенс-Джонса, когда секретируются моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов: всем больным с невыясненной протеинурией следует проводить электрофорез белков мочи.
К группе плазмоклеточных опухолей относятся также солитарная костная плазмоцитома, экстрамедулярная плазмоцитома, множественные (±рецидивирующие) солитарные плазмоцитомы как костей, так и мягких тканей: всех их объединяет отсутствие поражения костного мозга, парапротеина в сыворотке и моче, иных поражений скелета и клинических проявлений, связанных с миеломой, прежде всего, анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности, несмотря на очевидные гистологические доказательства наличия плазмоклеточной опухоли.
Отдельно выделяют плазмоклеточную лейкемию, которую констатируют при условии ≥ 2,0 х 109/л плазматических клеток в периферической крови и > 20 % плазмоцитов в костном мозге. В отличие от вторичных "лейкемизированных" форм, первичные плазмоклеточные лейкемии возникают у лиц более молодого возраста и характеризуются более частым наличием гепатоспленомегалии и лимфаденопатии, литических поражений костей, большим количеством тромбоцитов, более низкими уровнем парапротеина в сыворотке и, наконец, более длительной выживаемостью, чем при активной множественной миеломе
Стадии
Общепризнанной является система стадирования множественной миеломы по B.Durie и S.Salmon (1975), основанная на корреляции массы опухолевых клеток с клиническими и лабораторными показателями и, соответственно, прогнозом заболевания. Благодаря внедрению в широкую клиническую практику методов ядерно-магнитного резонанса и позитронэмиссионной томографии, в настоящее время делаются попытки модифицировать классическую систему стадирования под названием Durie-Salmon PLUS.
Иная система стадирования множественной миеломы, недавно предложенная группой SWOG, базируется на определении двух параметров: β2-микроглобулина и альбумина в сыворотке. β2-микроглобулин - это низкомолекулярный белок, который продуцируется всеми ядерными клетками и экскретируется с мочой: определяется радиоиммунным методом - при миеломе этот показатель имеет достаточно важное прогностическое значение, поскольку, с одной стороны, отражает опухолевую массу, а с другой - связан с нарушением функции почек вследствие гиперпродукции парапротеина, проходящего через почечные клубочки. Сывороточный альбумин является непрямым индикатором содержания ИЛ-6 - важного ростового и остеокластактивирующего фактора при миеломной болезни, функции печени и общего состояния пациента. Подобная система стадирования предложена также другой группой исследователей - международной рабочей группой по изучению миеломы (IMWG).
Прогностические факторы
Признанными прогностическими факторами течения миеломной болезни, которые могут влиять на выбор лечения, кроме факторов системы стадирования (уровень гемоглобина, кальция, креатинина, степень поражения скелета), возраста и общего состояния больного (по шкале ECOG) является пролиферативный индекс (plasma cell labeling index), определяющий процент плазмоцитов в S-фазе клеточного цикла, содержание С-реактивного белка, коррелирующее с уровнем ИЛ-6 в крови и его растворенных рецепоторов (sИЛ-6), аномалии 11-й и 13-й хромосом, концентрация ЛДГ и β2-микроглобулина в сыворотке, уровень альбумина и количество тромбоцитов в периферической крови, наличие экстрамедуллярных плазмоцитом, секреция белка Бенс-Джонса и λ-тип легких цепей, изменения в экспрессии определенных поверхностных антигенов на поверхности миеломных клеток и гиперэкспрессия ангиогенных цитокинов (VEGF, HGF, bFGF). Негативные прогностическме факторы при множественной миеломе:
пожилой возраст больного (>65 лет)
плохое общее состояние (ECOG)
почечная недостаточность
гиперкальциемия
снижение уровня гемоглобина
снижение количества тромбоцитов
множественные костные поражения, особенно позвоночника
наличие экстрамедуллярных плазмоцитом
пониженное содержание альбумина
повышенный уровень β2-микроглобулина (>2,5 мг/л)
повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ)
высокое содержание С-реактивного протеина (>4,0 мг/л)
высокий пролиферативный индекс клеток (>1 %)
плазмобластная морфология миеломных клеток
аномалии 11-й и 13-й хромосом
тип λ моноклонального белка
наличие белка Бенс-Джонса
повышенный уровень ИЛ-6 и его растворенных рецепторов (sИЛ-6)
повышенное содержание ангиогенных цитокинов (VEGF, HGF, bFGF)
повышение экспрессии CD44, CD28 и снижение CD56
повышенный уровень растворенного CD138.
International Myeloma Working Group, кроме стадирования по содержанию β2- микроглобулина и альбумина в сыворотке, к наиболее значимым негативным факторам выживаемости, согласно мультивариантному анализу, относят повышение уровня креатинина и ЛДГ, тромбоцитопению, возраст более 65 лет и плохое общее состояние согласно ECOG.
Таким образом, план обследования при миеломной болезни может включать не только диагностические и стадийные процедуры, но и исследования, направленные на установление прогностической группы риска, которая может влиять на выбор лечения.
План обследования при миеломной болезни
План обследования больных с подозрением на миеломную болезнь:
общий анализ крови с акцентом на уровень СОЭ и гемоглобина;
общий анализ мочи с определением белка Бенс-Джонса;
определение белка и белковых фракций сыворотки крови или суточной мочи (электрофорез и/или иммунофиксация);
количественное определение иммуноглобулинов в сыворотке крови (нефелометрия);
аспирационная биопсия костного мозга с подсчетом миелограммы;
гистологическое исследование костного мозга путем трепанобиопсии;
Миеломная болезнь в стадии IА, "тлеющая" или "вялотекущая" миелома, чаще всего не требуют немедленной терапии. Показаниями к началу лечения является появление симптомов заболевания, связанных с увеличением содержания парапротеина, гипервискозным и геморрагическим синдромом, прогрессией остеолитических поражений (костная боль, компрессия позвоночника и спинного мозга, переломы костей), гиперкальциемией, нарушением функции почек, амилоидозом, развитием выраженного анемического синдрома, появлением инфекционных осложнений.
Компрессия спинного мозга требует, по возможности, хирургического вмешательства (ламинэктомии, кифопластики) в сочетании с пульс-терапией дексаметазоном, а также локального облучения, а патологические переломы костей - ортопедической фиксации.
При множественной миеломе лучевая терапия является паллиативным методом лечения локальных костных поражений, особенно с выраженным болевым синдромом. Доза облучения не превышает, как правило, 20...24 Гр (5...7 сеансов в течение одной–полутора недель). Большие суммарные дозы (35…50 Гр) могут быть оправданными лишь для лечения солитарной плазмоцитомы (костной или мягких тканей). Специальными показаниями для лучевой терапии служат поражения костей лицевого черепа и его основы.
Основным методом лечения больных множественнойй миеломой, у которых не планируется проведение высокодозной терапии, является цитостатическая терапия циклонеспецифическими средствами, особенно алкилирующими агентами (мелфаланом, циклофосфамидом) в сочетании с кортикостероидными гормонами. Следует помнить, что отдаленным последствием побочного действия алкилирующих препаратов может быть возникновение вторичной острой миелолейкемии или миелодиспластического синдрома, а также накопление токсического действия на костный мозг с нарушением продукции стволовых клеток, что в дальнейшем может стать преградой на пути к проведению аутологической трансплантации.
С другой стороны, в большинстве рандомизированных исследований не выявлено преимуществ перед комбинацией алкерана с преднизолоном (MP) в выживаемости больных с миеломной болезнью при использовании схем комбинированной химиотерапии, что и подтвердили недавно опубликованные результаты мета-анализа 27 трайлов с включением 6633 больных. Чаще всего используют следующие схемы полихимиотерапии: протокол М2, альтернирующие – AB/CM, VMCP/VBAP. В любом случае при применении традиционного лечения (алкерана с преднизолоном или традиционной полихимиотерапии) частота достижения полной ремиссии с исчезновением парапротеина в крови или моче не превышает 5 %.
Для лечения первичнорезистентной миеломы и рефрактерных рецидивов, а также в случае развития почечной недостаточности или при необходимости достижения быстрого эффекта, широко применяется 4-дневная комбинация VAD (винкристин + доксорубицин + дексаметазон) путем продолжительной (круглосуточной) инфузии. Эта же комбинация (3–4 курса) используется как предварительная циторедуктивная терапия перед проведением высокодозной химиотерапии (в основном мелфаланом в дозе 140–200 мг/м2) с последующей аутологической трансплантацией. Опубликован ряд сообщений о том, що не менее эффективной, чем VAD, может быть пульсовая монотерапия кортикостероидными гормонами (прежде всего дексаметазоном) в высоких дозах, особенно в случаях гемоцитопений, истощения костного мозга, явлений почечной недостаточности. Ответ на комбинацию VAD или дексаметазон в случаях резистентности и рецидивов колеблется в пределах 30–50 %.
Ученые из Арканзасского университета (2000 г.) получили сравнительно высокие показатели ответа на применение в качестве терапии спасения ("salvage"-терапии) заавансированной миеломной болезни схем полихимиотерапии с включением цисплатина: DCEP, EDAP, DT-PACE (с использованием G-CSF после лечения).
В последние годы все большее признание получает применение талидомида в дозе от 100 до 600 мг/сут (max - 800 мг/ сут) в качестве "терапии спасения" при рефрактерных формах миеломной болезни. Механизмы действия талидомида разнообразны и до конца еще не выяснены: основным является угнетение опухолевого ангиогенеза, прежде всего за счет ингибиции проангиогенных цитокинов VEGF и bFGF-2 и их рецепторов на миеломных клетках. Рассматриваются также как вероятное терапевтическое действие талидомида модуляция иммунного ответа (активация естественных киллеров, повышение продукции ИЛ-2 и интерферона-γ) и стимуляция апоптоза миеломных клеток, угнетающее влияние на процессы адгезии между стромой и опухолевыми клетками и секрецией цитокинов, которые могут стимулировать опухолевую пролиферацию или избежание апоптоза миеломными клетками.
Все больше появляется свидетельств успешного сочетания талидомида с дексаметазоном, мелфаланом или схемами полихимиотерапии. Так, сочетание талидомида с пульс-терапией высокими дозами дексаметазона с успехом заменяет схему VAD в качестве циторедукции перед аутологической трансплантацией; при этом не нужно прибегать к длительной 4-суточной инфузии с риском развития тромбоза в связи с применением катетера.
Талидомид в целом хорошо переносится больными; среди побочных эффектов чаще других наблюдаются сонливость, склонность к запорам, периферическая нейропатия. Этих недостатков нет у производных талидомида - иммуномодуляторов, основным побочным действием которых является миелосупрессия. Другим антиангиогенным препаратом, который может использоваться при миеломной болезни, является очищенный препарат акульего хряща (который составляет 6 % общей массы тела акулы - Neovastal), угнетающий опухолевый ангиогенез путем блокирования связывания VEGF с клетками сосудистого эндотелия и ингибирующего действия на матричные металлопротеиназы (MMP-2, MMP-9).
Еще одно интересное направление в лечении множественной миеломы заключается в попытках применения протеасомного ингибитора бортезомиба. Протеасомы - это внутриклеточные белки, промоторы NF-κB - протеина, который, связываясь с ДНК клеток, способен влиять на процессы ангиогенеза, рост клеток, экспрессию молекул адгезии, гиперпродукцию цитокинов, в частности ИЛ-6. Бортезомиб может непосредственно угнетать пролиферацию и индуцировать апоптоз в опухолевых клетках, преодолевая резистентность к нему, вызванную чрезмерной продукцией ИЛ-6. Кроме того, PS-341 блокирует процессы взаимодействия миеломных клеток со стромальным микроокружением, угнетая экспрессию молекул адгезии на клеточной поверхности.
Доказана также эффективность триоксида мышьяка в лечении миеломной болезни, поскольку он, демонстрируя синергизм с дексаметазоном, способен индуцировать апоптоз в миеломных клетках, угнетенный под влиянием ИЛ-6 блокирует активацию связанного с ДНК белка NF-κB, препятствуя тем самым взаимодействию миеломных клеток со стромальным микроокружением, процессам опухолевой адгезии и неоангиогенеза. Триоксид мышьяка способен стимулировать поверхностные молекулы на миеломных клетках, что способствует их распознаванию иммунной системой.
Zarnestra является ингибитором фарнезилтрансферазы - фермента, стимулирующего рост опухолевых клеток путем активации гена RAS, который присутствует в большинстве миеломных клеток. Принципом противоопухолевого действия вакцин при миеломе, как и при других опухолях, является стимуляция иммунного ответа с помощью объединения миеломных клеток либо их составляющих или продуктов (белков, идиотипов, ДНК и т. п.) со стимуляторами иммунитета, такими как дендритные клетки и др. Как и при других опухолях, применяют антисенсовые олигонуклеотиды, т. е. химически модифицированные фрагменты ДНК, которые соответственно выборочно блокируют продукцию тех или иных белковых продуктов генов, в частности антиапоптического BCL-2.
Наиболее популярной системой оценки ответа на лечение при миеломной болезни в последнее время признаны критерии по Blade, тогда как в случае применения методов трансплантации используются более жесткие параметры.
Стремление к проведению высокодозной химиотерапии с аутологической трансплантацией периферических стволовых клеток является оптимальным выбором лечения у больных моложе 65–70 лет, как первичных, так и с рецидивами заболевания. Применение этого метода лечения у впервые выявленных больных множественной миеломой увеличивает медиану выживания до 5 лет и более с достижением полного ответа на лечение у более чем 20 % больных (против 5 % при традиционной химиотерапии): при рецидивах заболевания, химиочувствительных и химиорезистентных, показатели соответственно ухудшаются. Опубликованы свидетельства преимуществ результатов "тандемных" трансплантаций над ординарной при миеломной болезни, целью которых является достижение высшего процента полных ремиссий на молекулярном уровне путем эскалации дозы цитостатических препаратов без перекрестной резистентности и интенсификации химиотерапии. В случае планирования высокодозной терапии с аутотрансплантацией приоритет в качестве "дебалкизирующей" терапии следует отдавать дексаметазону, схеме VAD и схемам полихимиотерапии с содержанием цисплатина; все указанные опции можно сочетать с талидомидом или его производными.
Упомянутые вы
Ваготомия. Дренирующие операции Ваготомия – денервация зон желудка, секретирующих соляную кислоту, путем пересечения блуждающих нервов или их ветвей...
Билиодигестивные анастомозы Показания для наложения билиодигестивных анастомозов:
1. нарушения проходимости терминального отдела холедоха при доброкачественной патологии (стенозы и стриктуры холедоха)
2. опухоли большого дуоденального сосочка...
Подкожное введение сывороток по методу Безредки. С целью предупреждения развития анафилактического шока и других аллергических реакций при введении иммунных сывороток используют метод Безредки для определения реакции больного на введение сыворотки...
Принципы и методы управления в таможенных органах Под принципами управления понимаются идеи, правила, основные положения и нормы поведения, которыми руководствуются общие, частные и организационно-технологические принципы...
ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ САМОВОСПИТАНИЕ И САМООБРАЗОВАНИЕ ПЕДАГОГА Воспитывать сегодня подрастающее поколение на современном уровне требований общества нельзя без постоянного обновления и обогащения своего профессионального педагогического потенциала...
