Алкилирование аминов галогенидамиа) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство диазолина): б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность амина. Скорость реакции увеличивается: -SO2NH2 <-CONH2 <ArNH2 <C5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH - Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин: Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей: - Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения: - Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины. в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см.механизм SN2). В полигалогенидах замещается более хорошо уходящая группа. г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH3Cl, C2H5Cl) алкилирование ведут в автоклавах. 2. N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых препаратов.: Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование. Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена при температуре обычно ниже 100°С и небольшом давлении. Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом. 3. Диметилсульфат широко используются в производстве целого ряда препаратов, например, в синтезе анальгина: Механизм реакции SN2. В мягких условиях используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде. Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40оС) Серьезным недостатком является его высокая токсичность. 4. Метиловые эфиры аренсульфокислот - менее токсичны. 5. Алкилирование непредельными соединениями аминов и азотистых гетероциклов идет легко. - Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен - аллиловый спирт: 6. Метилирование аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с высоким выходом, часто количественным, при температурах около 100оС. С помощью этого метода можно алкилировать разные амины. Однако реакция идет медленно, метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины должны иметь заместители в орто - и пара -положениях. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов. Выход продукта составляет около 90%, отсутствует продукты О-алкилирования. 7. N-Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах при ~ 220°С и до 10 часов. Каталитическая роль кислоты заключается в протонировании спирта и образовании хорошо уходящей группы -OÅH2. Вода либо вытесняется нуклеофилом (SN2-механизм), либо отщепляется (SN1-механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином: Спирт для алкилирования берется в избытке. В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора. Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение.
|