СПАДКОВІСТЬ В ОНКОПАТОЛОПЇ

Під час характеристики клінічного перебігу первинних імунодефіцитів ми згадували про зв'язок цієї генетичної патології з канцерогенезом.

Пухлини — це насамперед молекулярна хвороба мутаційної природи. У генетичній програмі існують численні гени, що кодують або регулюють розмноження клітин, збільшення клітинної маси, диференціювання клітин, які створюють спеціалізовані тканини та органи. Найбільш напружено ці гени (онкогени та антионкогени) працюють протягом ембріонального розвитку і диференційовано, за складною системою регуляції їх експресії, виключаються з роботи при зміні генетичної програми після народження.

У наш час вже відомо безліч онкогенів та антионкогенів (супресорних генів), які беруть участь в контролі за проліферацією клітин та поділяються на 4 головні групи:

1) гени, що кодують розчинні фактори росту (група sis );

2) гени, що кодують рецептори на поверхні клітин до фактора росту (гру­пи Erb В, fms, пеи)', 3) гени, продукти яких забезпечують передавання сигналу всередині клітин (групи, сімей­ства ras, srс, аbl)',

4) гени ядерних білків, що беруть участь у ДНК-реплікації та транскрипції генів (.тус, foc, туb, Rb, Wilms, р53 та ін.).

Найчастіше ознака злоякісності клітини (втрата диференційованості, можливостей реагувати на сигнали інших клітин організму, неконтрольована проліферація) зумовлюється гомозиготним комплексом мутантних алелів, тобто наявністю двох мутацій в певному локусі гомологічних хромосом. Якщо обидві мутації виникають в соматичних клітинах організму, тоді злоякісна пухлина утворюється відносно рідко, на схилі життя, бо після випадкової мутації в онкогені (ініціація) проходить довгий період промоції, необхідний для знову ж таки випадкового виникнення другої мутації в тому ж гені, але в гомологічній хромосомі. При цьому протягом періоду промоції можлива елімінація клітин з першою мутацією або репарація останньої і тоді пухлина не виникне. А якщо така злоякісна клітина і утвориться, то може не дати нащадків, оскільки імунна сис­тема організму не впізнає її як свою і знищить.

Онкогенні віруси мають в своїй генетичній програмі вже готові мутантні онкогени і здатні вбудовувати їх у відповідні місця (замість або поряд з онкогенами клітин за механізмом комплемеитарності) одразу двох гомологів, утворюючи гомозиготу. Тоді онкогенез не потребує періоду промоції, і пухлини розвиваються скоріше (як при ВІЛ-інфекції). Цей вірус одночасно ушкоджує імунні клітини організму, викликає синдром набутого імунодефіциту (СНІД), для клінічної картини якого ха­рактерні злоякісні новоутворення (саркома Капоші, злоякісна лімфома, можливо, плоскоклітинна карцинома ротової порожнини та аденокарцинома прямої кишки у чоловіків-гомосексуалістів, інфікованих ВІЛ).

Не тільки набуті, але й успадковані імунодефіцитні стани, дефекти репаративної системи, хромосомні хвороби супроводжуються бластомо генними процесами.

Існує можливість отримання одного чи двох мутан­тних онкогенів у спадок від батьків при заплідненні. Тоді вже зникає необхідність в періодах ініціації, або ініціації і промоції, пухлини з'являються в ембріональному або дитячому чи молодому віці. Усі клітини такого організму, що є клоном однієї клітини-зиготи, містять мутантний онкоген. Практично встановлено, що одна третина ембріональних пухлин — це спадкові форми.

Ретинобластома — злоякісне новоутворення, що походить з нервових клітин сітківки ока і виявляється у віці 1—1,5 років, хвороба проявляється своєрідним світінням зіниці на світло (котяче око),відмічається послаблена реакція зіниці на світло, косоокість, втрата зору, сліпота. Можливі метастази, ушкодження другого ока, кальцифікація пухлини. Хвороба супроводжується розумовою

відсталістю. Описується АД-тип успадкування з пенет-рантністю більше як 90%. Ген ретинобластоми розта­шований на хромосомі 13q14. При ретинобластомі ма­ють місце мікроделеції в цьому локусі. Лікування: фотолазерна коагуляція, енуклеація з подальшою хіміо- та рентгенотерапією. При своєчасному лікуванні можливе клінічне одужання.

Нефробластома — пухлина нирок, супроводжується вадами розвитку нирок та сечового міхура, аніридією. Ген, що кодує нефробластому, розташований в хромосомі 11q12-13, поряд з геном аніридії, каталази, лактатдегідрогенази, всіх ланцюгів гемоглобіну. АД-тип успадкування з пенетрантністю 63%, тобто 37% з усіх, хто має таку мутацію — носії без клінічних проявів хворо­би. Можлива ДНК-діагностика онкогенетичних захворювань та носійства відповідних мутацій.

У тих випадках, коли всі клітини організму мають один мутантний онкоген, одержаний від зиготи, локалізація злоякісних пухлин буде залежати від того, в клітині якого органу виникла друга алельна мутація. Описані два типи сімейних раків: тип 1 — пухлини ендометрію, яєчників, молочної залози, простати, підшлункової залози, товстої кишки, шлунка, шкіри, легенів. Деякі з них входять до синдрому Li-Fraumeni, при якому відкриті заміни нуклеотидів в антионко-гені р53, тип 2 — рак молочної залози, саркоми, лейкози, пухлини мозку, рак сечового міхура.

Існує просто сімейний рак яєчників — менделююча патологія, мутація в гені еrb В-2. Мутація в цьому ж гені описана при злоякісній пухлині товстої кишки. У випадках раку молочної залози виявлена мутація в онкогені На ras (білок р21, у 12-му кодоні заміна аденіну на гуанін).

 

Генетикам відомі спадкові синдроми множинних ендокринних неоплазі й (МЕН): МЕН І (синдром Вернера), МЕН На (синдром Сипла), МЕН ІІб — синдром невром слизових оболонок. Для цих генетичних менделюючих патологічних процесів характерними є пухлини щитоподібної, підшлункової, прищитоподібних залоз, гіпофіза та надниркових залоз. Вони мають АД-тип успадкування з дуже високою (майже 100%) пенетран­тністю. Ген, що зумовлює МЕН І, локалізований на хромосомі 11q, МЕН II — на хромосомі 10q.

Зараз відомо більше як 200 спадкових синдромів, при яких існує схильність до розвитку злоякісних пухлин, серед них імунодефіцити, дефекти репаратив-них систем, факоматози (з групи генодерматозів).

Р.Ф.Гарькавцева (1992) виділяє такі молекулярні механізми онкогенезу: точкові мутації в протоонко ге­нах або антионкогенах; хромосомні перебудови з переміщенням протоонкогена під постійно діючий промотор; ампліфікація онкогена (при раку легенів у 34 рази); активація протоонкогена ретровірусною інсерцією; активація протоонкогена, соматична мутація під впливом хімічних, фізичних та біологічних канцеро­генів. Можливе порушення геномного імпринтингу.

На генодерматозах — генетичне зумовлених захворюваннях шкіри, ми зупинятися не будемо, тому що вони добре викладені в спеціальній літературі. Це ж стосується і спадкових хвороб окремих органів та сис­тем (нервової, серцево-судинної, кістково-м'язового апа­рату тощо).

 

ХВОРОБИ ГЕНОМНОГО ІМПРИНТИНГУ

Цей клас хвороб належить до здобутків «нової гене­тики». Саме результати фундаментальних досліджень дозволили зрозуміти етіологію та патогенез багатьох спадкових хвороб і тих, що раніше до них не відноси­лися, як результат модифікації експресії генів, їх

хімічного змінення, яке не спричинює мутації, або струк­турного ушкодження самого гена. Тобто не змінюється текст інформації, але певні алелі виключаються, і на­далі не функціонують. У цьому випадку ми маємо ус­падкування модифікацій. Клінічний перебіг хвороби, навіть наявність патології залежить від материнського чи батьківського походження алелів деяких генів. Імпринтинг означає маркерування на епігенетичному рівні, що відбувається під час гаметогенезу і викликає стійкі модифікації експресії гомологічних генів.

З відомих на сьогодні процесів, котрі повністю зале­жать від імпринтингу, треба зупинитися на ембріональ­ному розвитку ссавців взагалі і людини зокрема. В останні роки вчені інтенсивно шукають відповіді на питання, чому ссавці є виключно залежними від стате­вої репродукції і як ця залежність відзначається на молекулярному рівні. Без відповідей на ці питання кло-нування ссавців не має наукової основи і не може бути успішно вирішеним. Імпринтинг — це чи не найбільша загадка нашого часу. Відомим є тільки один з його механізмів — метилювання цитозину в певних місцях ДНК. Приєднані до цитозину метилові групи виклю­чають з експресії ген, і тоді працює тільки його неме-тильований алель, який може локалізуватися в мате­ринському чи батьківському геномі. Тобто, імпринто-вана гемізиготність регулює ембріональний розвиток людини так само, як і інших ссавців. Такі, гени у ми­шей описані у вигляді кластерів на хромосомах 7, 17, Х та інших, у людини — це кластери на хромосомах 11, 15, 6, Х та інших. Під час ембріонального розвитку існу­ють періоди моноалельної експресії генів, якщо вона порушується, виникають ушкодження плода або його оболонок. Гени, що пройшли чоловічий Імпринтинг (роз­ташовані в батьківському геномі), кодують розвиток мембран плода та плаценти, а ті, що пройшли жіночий мейоз (в геномі яйцеклітини), керують розвитком тіла

дитини. Тому у випадках вагітності з зиготи, в якій повністю відсутні або імпринтовані гени яйцеклітини, виникає повний або частковий міхуровий заніс (андро-генний тип), немає тіла ембріона взагалі або воно недо­статньо розвинуте. Якщо в зиготі чи в клітинах бластоцисти

відсутні або зменшені в кількості гени батьків­ського походження, страждає розвиток оболонок плода і плаценти, виникають самовільні викидні, тератоми (гіногенний тип). Це може бути наслідком помилково­го імпринтингу або триплоїдії (один материнський ге­ном і два батьківських чи навпаки), або однобатьківської дисомії (ОБД).

Порушення моноалельної експресії онкогенів, антионкогенів різних класів призведе до розвитку природ­женої онкопатології: ретинобластома (ІЗq хромосома, материнське походження), нефробластома (11q хромо­сома, материнське походження). Першими ж з описа­них імпринтингових хвороб були синдроми Прадера— Віллі (батьківське походження мутації в хромосомі 15q11—13), Ангельмана (та ж локалізація, але мате­ринське походження), до яких також зараховують син­дроми Відемана—Беквіта (11р15.5, ген інсулінозалеж-ного фактора росту, материнське походження), Расселла- Сильвера (7 хромосома, ген МЕST батьківського

походження при його експресивності у мезодермі), Міллера—Дікера (17q-, батьківське походження), син­дром Ді Джорджі (22q-, материнське походження), ко­тячого крику (5р-, батьківське походження), трихоринофалангеальний синдром Лангера — Гідеона (8q-, ма­теринське походження). У зв'язку з геномним імпринтингом виник та широко використовується новий термін — функціональна моносомія (є обидві хромосоми, але працює лише одна) на відміну від структурної повної чи часткової моносомії, що належать до хромосомних хвороб.

Відомим є вплив імпринтингу на строки прояву і тяжкість перебігу нейрофіброматозу обох типів, спин­номозкової атаксії, хореї Гентінгтона.

Імпринтинг — різні маркірування алелів одного гена, відбувається завдяки функціонуванню спеціаль­них генів імпринтингу (іmpriting bох) і порушуєть­ся в зв'язку з мутаціями в цих генах. Тобто, як кож­ний процес в організмі, iмпринтинг має генетичну при­роду поряд з епігенетичним механізмом. Імпринтинг майже завжди здійснюється під час гаметогенезу або перед злиттям пронуклеусів у зиготі і повинен мати три ознаки: по-перше, повинен існувати в одній га­меті і бути достатньо стійким у мітозі, щоб передати­ся кожній клітині ембріона; по-друге, в диплоїдній клітині мусить виявлятися тільки в одній з гомологі­чних хромосом; по-третє, iмпринтинг повинен віднов­люватися в статевих клітинах після встановлення статі ембріона.Процес наукового пізнання імпринтингу, його ме­ханізмів і впливу на нормальний чи патологічний стан регуляції експресії генів, що успадковується, тільки розпочався і прогнозує одержання нових знань і но­вих можливостей використання в практичній діяльності