ГЕНОТЕРАПИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Моногенные наследственные заболевания.

Наследственные заболевания, генокоррекция которых находится на стадии клинических испытаний (КИ), экспериментальных разработок (ЭК) и принципиально возможна (ПВ).

Стадия клинических испытаний: иммунодефицит, гемофилия В, болень Гоше, муковисцидоз.

Стадия экспериментальных разработок: гемофилия А, эмфизема лёгких, фенилкетонурия, мышечная дистрофия Дюшенна, талассемия, серповидноклеточная анемия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хронический грануломатоз, респираторный дистресс-синдром.

ПРИМЕР: Некоторые нарушения работы головного мозга (в частности, болезни Паркинсона и Альцгеймера) связаны с повреждением клеток, вырабатывающих нейромедиаторы. В результате мозг не может нормально регулировать двигательную деятельность человека.

Такие болезни лечат препаратами медиаторной природы, однако, со временем организм утрачивает чувствительность к ним. Кроме того, они могут оказывать неблагоприятное побочное действие.

В последнее время пытались лечить паркинсонизм пересадкой тканей, способных продуцировать нейромедиаторы. Трансплантатом может быть ткань мозга человеческих эмбрионов или мозгового слоя надпочечников самого больного. Но при использовании чужеродных тканей возникают проблемы тканевой несовместимости, а также юридические и этические. Помимо этого такие операции далеко не всегда приводят к хорошим результатам.

Ф. Гейдж с соавторами (Калифорнийский университет, Сан-Диего, США) в экспериментах на крысах использовал генную инженерию для борьбы с болезнями нервной системы. У животных забирали клетки кожи и вводили в них вирус, содержащий ген, кодирующий фермент тирозингидроксилазу. Фермент катализирует превращение аминокислоты тирозина в нейромедиатор L-ДОФА. Клетки со встроенным геном имплантировали в мозг крыс с предварительно разрушенным участком мозга, у которых наблюдались нарушения работы ЦНС, подобные болезни Паркинсона у человека. После пересадки модифицированных клеток у 40% животных состояние улучшилось. Авторы считают, что использование для пересадки собственных клеток реципиента перспективно для лечения больных паркинсонизмом.

Стадия принципиально возможной генокоррекции: Болезнь Хантера, синдром Гурлера, гипераммонемия, цитрулинемия, метахроматическая лекодистрофия, синдром Леш-Нихана.

2. Ненаследственные заболевания.

Одновременно с развитием исследований в области генокоррекции наследственных дефектов успешными также оказались поиски методов терапевтического использования смысловых последовательностей ДНК для лечения ненаследственных заболеваний, и главным образом злокачественных опухолей и вирусных инфекций.

ПРИМЕР: Лекарственные препараты для лечения герпеса малоэффективны. Одна из причин-недостаточная их способность проникать внутрь клеток, где находится вирус-возбудитель данного заболевания.

В НПО "Биотехнология" Минмедпрома, Институте вирусологии и Всероссийском кардиологическом центре испытан ряд препаратов, заключённых в липосомы. Это генно-инженерный а-интерферон (реаферон), биолф-62 и ацикловид. Эффективность препаратов, заключённых в липосомы, выше (по сравнению с обычными).

Основные подходы в генокоррекции онкологических заболеваний:

Ø повышение иммунореактивности опухоли;

Ø генетическая модификация иммунных клеток;

Ø инсерция генов "чувствительности" либо "генов-самоубийц";

Ø блок экспрессии онкогенов;

Ø инсерция генов-супрессоров опухолей;

Ø защита нормальных клеток от химиотерапии;

Ø индукция синтеза противоопухулевых вещнств нормальными клетками;

Ø продукция противоопухолевых рекомбинантных вакцин;

Ø локальная радиопротекция нормальных тканей с помощью антиоксидантов.

Международный журнал "Омоложение" (Бельгия) опубликовал статью "Некоторые подходы к омоложению при помощи генетического вмешательства" (1985, т.13, №1-2). В статье предлагается проект следующих генно-инженерных методов борьбы со старением:

Введение генов в Bacillus cereus, кодируюших ферменты, расщепляющие поперечные связи, образующиеся в белках и нуклеиновых кислотах при старении. При помощи этих ферментов можно удалять поперечные связи в макромолекулах и тем самым эффективно бороться со старением.

Поскольку при старении особенно поражаются гены, входящие в локус гистононесовместимости, предлагается вырезать эти гены, удалять в их ДНК поперечные связи и "подремонтированные" гены снова вводить клетки старого организма с целью усиления их иммунитета и ослабления отторжения пересаженных тканей и органов.

Введение в клетки гена гулонолактоноксидазы, что позволит им синтезировать витамин С.

Амплификация генов глутатионпероксидазы, что резко усилит систему противооксидантной защиты клетки и организма и замедлит процессы старения.

Умножение количества генов системы репарации ДНК в клетке, кодирующих различные ферменты, участвующие в восстановлении повреждённых генов.

Моральные проблемы генной терапии.

Пока в области генной терапии многое неясно, трудно предусмотреть все последствия переноса генетического материала в человеческий организм, а также оценить его терапевтическую эффективность. Поэтому существует международный запрет на проведение испытаний на половых клетках и клетках ранних доимплантационных зародышей человека, чтобы предотвратить передачу неблагоприятных генетических изменений потомкам, не допустить засорения генофонда нежелательными искусственными генными конструкциями или внесения мутаций с непредсказуемыми последствиями для будущего человечества.

Ф. Андерсон и Дж. Флетчер сформулировали три условия, которые сегодня общепризнанны. Для разрешения клинических испытаний в области генной терапии необходимо доказать в экспериментах на животных, что:

Нужный ген может быть перенесён в соответствующие клетки-мишени, где он будет функционально активен достаточно продолжительное время.

Будучи перенесённым в новую для себя среду, этот ген не потеряет свою экспрессию, то есть сохранит эффективность.

Такой перенос не вызовет неблагоприятных последствий в организме.

Вместе с тем в научной литературе всё чаще и настойчивее раздаются призывы к возобновлению дискуссии о целесообразности генокоррекции зародышевых и половых клеток человека.

Вот некоторые вопросы, которые должны быть решены в рамках предлагаемой генетиками широкой дискуссии по генной терапии.

Сможет ли в будущем генная терапия обеспечить столь полноценную генокоррекцию, которая не представит угрозы для потомства?

В какой мере полезность и необходимость генотерапевтической процедуры для одной супружеской четы перевесят риск такого вмешательства для всего человечества?

Сколь оправданы будут эти процедуры на фоне грядущего перенаселения планеты?

Как будут соотноситься генноинженерные мероприятия на человеке с проблемами гомеостаза общества и биосферы?

 

Таким образом, генетическая революция, апофеозом которой явилась генотерапия, не только предлагает реальные пути лечения тяжёлых наследственных и ненаследстевнных недугов, но и в своём стремительном развитии ставит перед обществом новые проблемы, решение которых настоятельно необходимо уже в ближайшем будущем.