Заболевания, связанные с ослаблением апоптоза
Ослабление апоптоза при аутоиммунных заболеваниях. Экспериментальные исследования показали, что ослабление апоптоза путем трансфекции мышей геном bcl-2, приводящей к гиперпродукции в различных клетках организма фактора Bcl-2, сопровождается развитием системных аутоиммунных процессов, вплоть до системного красноволчаночного синдрома. Одновременная гиперэкспрессия гена c-myc у трансфектированных мышей, кроме аутоиммунных процессов, приводила также к лимфопролиферативным процессам. Мутации гена рецептора Fas и гена Fas-лиганда у мышей линии MRL также сопровождаются развитием системных аутоиммунных процессов, в частности, системной красной волчанки, а также гломерулонефрита, незлокачественного лимфопролиферативного синдрома (проявляющегося гипертрофией периферических лимфоидных образований с накоплением в них Т-лимфоцитов). Эти же нарушения возникают при повышенной продукции фактора Bcl-2, ограничивающего апоптоз. От экспрессии генов fas и bcl-2 в большей степени зависит селекция клонов Т-лимфоцитов в периферической крови, чем в тимусе. При ревматоидном артрите Т-лимфоциты в суставной полости не подвергаются апоптозу (несмотря на высокую продукцию рецептора Fas и низкую — фактора Bcl-2), тогда как нейтрофилы в тех же пораженных воспалительным процессом суставных полостях подвергаются массированному апоптозу. В то же время при ревматоидном артрите усиливается активационный апоптоз Т-лимфоцитов в периферической крови. Обнаружено, что образующиеся при системной красной волчанке аутоантитела одновременно, являются мишенями действия каспаз, обуславливающих включение эффекторного механизма апоптоза, и угнетают активированные клеточным стрессом серин-треониновые киназы. Выявлена также важная роль ослабления апоптоза в патогенезе следующих основных аутоиммунных заболеваний щитовидной железы: · гипотиреоз, характеризующийся лимфоидной инфильтрацией железы и образованием комплементопосредованных аутоантител к таким тиреоидным антигенам как рецептор ТТГ, тиреоглобулин, тиреоидная пероксидаза; · гипертиреоз в виде болезни Грейвса — диффузного токсического зоба, который проявляется активацией рецептора ТТГ (являющегося специфическим аутоантигеном) под действием образующихся аутоантител (в данном случае ослабление апоптоза обуславливает увеличение количества тиреоцитов в железе); · гипотиреоз в виде тиреиодита Хашимото – хронического лимфоцитарного тиреоидита, который характеризуется деструктивными изменениями и уменьшением функционально активного фолликулярного эпителия щитовидной железы (вследствие высокой киллерной активности интратиреоидных лимфоцитов. Одним из надежных диагностических критериев аутоиммунного тиреоидита (даже до развития клинических проявлений гипотиреоза) является оценка степени снижения экспрессии рецептора Fas на тиреоцитах (взятых из пунктата щитовидной железы) и увеличения в крови количества тиреоидных аутоантител. Ослабление апоптоза при злокачественных опухолях. Различное по степени и длительности угнетение процесса апоптоза сопровождается развитием различных солидных и особенно гематогенных злокачественных опухолей. Особо важная роль в их развитии принадлежит соматическим мутациям или дефициту гена р53. В клетках с нерепарированными разрывами цепей ДНК при участии нормального гена р53 формируется сигнал к развитию апоптоза. В большинстве злокачественно трансформированных клеток образуется мутантная (аномальная) форма гена р53, неспособная индуцировать апоптоз. Такие клетки утрачивают нормальные связи с межклеточным матриксом и другими клетками микроокружения, не подвергаются апоптозу, а продолжают интенсивно делиться и метастазировать. В основе развития некоторых типов лимфом лежат транслокации гена bcl-2, когда он перемещается из хромосомы 18 к гену IgН хромосомы 14. Следствием этих хромосмных транслокаций является гиперэкспрессия гена bcl-2 и повышение резистентности генетически измененных клеток к индукции апоптоза. Показано, что под влиянием различных онкогенов (особенно bcl-2) опухолевые клетки становятся резистентными к действию различных физических и химических (в том числе химиотерапевтических) веществ, которые в нормальных клетках всегда индуцируют апоптоз. То есть, в опухолевых клетках процессы апоптоза обычно подавляются благодаря антиапоптозному действию некоторых генов (bcl-2, c-fes и др.). В то же время известно, что гиперэкспрессия онкогенов (например, c-myc) в зависимости от условий, приводит к активизации либо пролиферации, либо апоптозной гибели клеток. Последняя обусловлена действием различных физиологически активных компонентов цитотоксических гранул, особенно, перфоринов и гранзимов, которые при совместном действии способны активировать продукцию серинэстеразы, ответственной за индукцию фрагментации ДНК клеток-мишений и в целом за индукцию процесса их апоптоза. В гиперплазированной (опухолевой) ткани возможен и прямой, независимый от действия цитотоксических гранул, механизм развития апоптоза клеток и регрессии опухоли через молекулы рецептора Fas, расположенные на поверхности клеток. Апоптоз в опухолевых клетках может активироваться под действием g-излучения, УФО, гипертермии, гипотермии, под влиянием цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, α-ФНО и др., а также под действием ряда химиотерапевтических препаратов (цисплатин, этопозид, тенипозид и др.). Однако способность опухолевых клеток к апоптозу под влиянием указанных выше средств неустойчива и ограниченна. В настоящее время считается доказанным, что и трансформация, и прогрессирующий рост клеточного клона зависят не только от онкогенных сигналов, но и от дополнительных антиапоптозных сигналов, обусловленных активностью внутриклеточных ингибиторов апоптоза. То есть апоптоз играет определенную контролирующую роль в противоопухолевой защите. Важную роль в угнетении апоптоза в опухолевых клетках играют (кроме отмеченных выше) следующие патогенетические факторы: · снижение содержания НАД+ и АТФ, · повышение образования активных форм кислорода (Н2О2 и О2– и др.), · увеличение продукции NO (в результате резкой активации iNOS), · уменьшение активности антиоксидантных ферментов и количества антиоксидантных витаминов и микроэлементов. Причем чем выраженнее эти, главным образом, внутриклеточные сдвиги, тем более прогрессивно развивается опухоль. Одновременно отмечено, что усиленно образующиеся в опухоли Н2О2, О2–, ОН– и NO существенно ослабляют противоопухолевый эффект цитостатиков и способствуют развитию некроза опухолевых клеток. Н2О2 угнетает апоптоз, препятствуя захвату макрофагами апоптотически измененных клеток. Избыток свободных радикалов, угнетая продукцию АТФ в клетке, также сопровождается блокадой различных звеньев апоптоза (выхода на поверхность клетки молекул фосфатидилсерина, активации каспаз). Антиоксиданты не только уменьшают количество свободных радикалов, но и способны даже в присутствии Н2О2 поддерживать необходимый для жизнедеятельности клеток уровень АТФ. Более того, на фоне введенных в организм антиоксидантов усиливается противоопухолевый эффект цитостатиков, главным образом, за счет активизации процесса апоптоза. Показано, что в отсутствие Н2О2 цитостатики проявляют максимальный противоопухолевый эффект, усиливая гибель опухолевых клеток путем активации апоптоза. Избыточно образующийся при опухолевом (оксидативном) стрессе NO приводит у онкологических больных к выраженным как цитотоксическим, так и гипотензивным эффектам. Эти нежелательные клинические эффекты NO можно существенно ослабить путем применения: * цианкобаламина в больших дозах (10 мг/кг), * глюкокортикоидов, способных ингибировать iNOS, * аргиназы, способной разрушать предшественник NO – L-аргинин. В заключение следует отметить, что нарушение или блокада механизмов апоптоза способствуют развитию и ускорению роста злокачественных опухолей.
|
