Общность патогенетических механизмов развития хронического панкреатита

Представив основные теории патогенеза ХП, следует отметить, что боль­шинство из них отводят важнейшее значение нарушениям в системе ПОЛ, иммунным и микроциркуляторным нарушениям, которые мы склонны трактовать в качестве общих неспецифических изменений свойственных всем формам панкреатитов. Действительно, если рассматривать ХП как хронический воспалительный процесс, то он должен сопровождаться нару­шением деятельности основополагающих гомеостатических систем орга­низма. В отношении ХП следует в первую очередь говорить о системе микроциркуляции, антиоксидантной и иммунной системах, включая функционирование цитокиновой сети.

С учетом того, что панкреатолитиаз и кальцификация паренхимы ПЖ выявляются при панкреатитах наиболее часто и имеют существенное зна­чение в патогенезе практически всех этиологических вариантов ХП, мы отдельно рассмотрим этот «универсальный» патогенетический механизм ХП в данном разделе.

3.2.1. Кальцификация и панкреатолитиаз

Как мы уже указывали ранее, панкреатолитиаз и кальцификация паренхи­мы ПЖ встречаются практически при всех этиологических вариантах ХП, за исключением, пожалуй, только аутоиммунного.

Необходимо различать понятия «панкреатолитиаз» (конкременты про­токов) и «кальцификация» (calcificatio pancreatica). В последнем случае кальцификаты находятся непосредственно в ткани ПЖ. Чаще кальцифика­ция сочетается с панкреатолитиазом, реже они обнаруживаются по отдель­ности. При наличии конкрементов в протоках принято говорить об об-структивном ХП, обусловленном панкреатолитиазом; при кальцификатах паренхимы ПЖ —о кальцифицирующем панкреатите [9].

До настоящего времени остается не вполне доказанной однородность группы панкреатитов, протекающих с панкреатолитиазом и кальцифика-цией. Н. Sarles в 1991 г. высказано предположение о существовании двух разновидностей заболевания, сопровождающегося образованием камней в ПЖ. Первая форма характеризуется наличием камней правильной фор­мы с высокой степенью кальцификации и имеет четкую связь с употреб­лением алкоголя или недостаточным (неполноценным) питанием. Для второй разновидности характерно наличие мелких нерастворимых про­теиновых пробок со слабой степенью кальцификации. Такие микролиты чаще всего рентгенонегативны. Эта разновидность не имеет связи с алко­голем и неполноценным питанием и является врожденным вариантом. Однако открытия последних лет, в частности расшифровка патогенеза наследственного панкреатита, выделение в отдельную форму тропическо­го панкреатита с анализом морфологических и клинических особенно-

138 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

стей этого заболевания, не укладываются в более ранние представления Н. Sarles.

По-видимому, патогенез этих форм панкреатитов различен, хотя мно­гие механизмы тесно переплетаются [9].

3.2.1.1. Кал ьцификация

Хронический кальцифицирующий панкреатит обычно развивается вслед­ствие очагового панкреонекроза с отложением кальция в местах бывшего некроза. Это происходит из-за того, что под действием липазы в очагах жирового некроза нейтральный жир расщепляется до жирных кислот и глицерина, а затем кальций секрета ПЖ образует нерастворимые кальцие­вые соли жирных кислот, которые и выпадают в месте некроза [9].

Второй возможный механизм кальцификации предложен в рамках изло­женной выше теории «малых протоков» Н. Sarles (теория интрадуктально-го литиаза) [203], когда преципитация белка во внутридольковых или вста­вочных протоках приводит к их обструкции и прогрессирующему фиброзу ацинусов. Как известно, в условиях обструкции значительно облегчается выпадение солей кальция, которые в результате оказываются в зонах фиб­роза, отдельно от протоковой системы ПЖ. После открытия литостатина стали полагать, что именно данный белок в условиях блока мелких прото­ков, связываясь с кристаллами кальция, может приводить к кальцифика­ции.

Однако данные о том, что протеиновые бляшки (пробки) преимущест­венно состоят из десквамированного эпителия (а не протеинов), а в центре образовавшихся панкреатических камней часто отсутствует кальций, от­части опровергают данную теорию [237].

3.2.1.2. Панкре атол итиаз

Еще в 1970—1980-х годах Н. Sarles и соавт. [211] на основании многочис­ленных экспериментальных исследований и клинических наблюдений за больными с различными этиологическими вариантами ХП высказали предположение о наибольшей значимости панкреатолитиаза в патогенезе ХП. Однако механизм камнеобразования до сих пор полностью не ясен.

Основные теории развития панкреатолитиаза сводились к трем момен­там — гиперсекреции кальция и лактоферрина и функциональной роли ли­тостатина. Поскольку о последнем механизме мы уже подробно писали в разделе 3.1.4., позвольте ниже остановиться на прочих двух.

Действительно, несмотря на прогрессирующее уменьшение экзокрин-ной секреции бикарбонатов и ферментов поджелудочной железой при ХП, отмечается увеличение секреции кальция и лактоферрина [10].

Гиперсекреция кальция. При ХП повышена базальная секреция каль­ция, его секреция в ответ на перфузию кишки изотоническим раствором хлорида натрия и внутривенное введение ХК. Повышенная секреция каль­ция у больных ХП не зависит от концентрации кальция в сыворотке кро­ви, этиологии панкреатита, предшествующей холецистэктомии и наличия или отсутствия рентгенологически определяемых кальцификатов. В то же время при раке поджелудочной железы секреция кальция снижена. Следо­вательно, увеличение секреции кальция не является общим симптомом различных заболеваний поджелудочной железы, а характерно для ХП. Ин-

Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 139

тересен тот факт, что количество кальция и белка в панкреатическом сек­рете увеличивается уже на ранней стадии хронического алкогольного пан­креатита (до появления кальцификатов).

Повышенный уровень кальция в секрете поджелудочной железы может ускорять активацию трипсиногена, а соли кальция могут осаждаться в ще­лочной среде, физиологической для панкреатических протоков. Активация трипсиногена внутри железы в совокупности с обструкцией ее протоков кальциево-белковыми микропреципитатами, которые в действительности имеют место, по крайней мере, на ранних стадиях экспериментального ал­когольного панкреатита у собак, представляется привлекательной гипоте­зой, позволяющей объяснить механизм развития хронического кальцифи-цирующего панкреатита, во всяком случае связанного с алкоголизмом. Не известно, однако, предшествует ли избыточная экзокринная секреция кальция поджелудочной железой заболеванию [10].

Лактоферрин. В альтернативу литостатиновой теории было предположе­но, что если причина формирования белковых пробок — преципитация белка, безусловно, зависимая от концентрации белка в панкреатическом соке, то некоторые белки должны определяться при ХП в высоких кон­центрациях. Так, при анализе панкреатического сока у больных ХП был найден в больших концентрациях железосвязывающий белок — лактофер­рин [107, 134, 135, 137, 176]. Было высказано предположение, что лакто­феррин может играть роль в формировании белковых пробок ввиду его способности потенцировать агрегацию крупных ацидофильных белков, в частности альбумина [138].

Существует мнение, что повышение содержания лактоферрина в пан­креатическом соке характерно только для больных с панкреатолитиазом, поскольку при других заболеваниях ПЖ не наблюдается высоких концен­траций лактоферрина в панкреатическом соке. Считается, что секреция лактоферрина не коррелирует ни с потреблением алкоголя, ни с экзокрин-ной недостаточностью ПЖ. Так же как и в отношении кальция, до сих пор неизвестно, предшествует ли повышение концентрации лактоферрина в панкреатическом соке болезни или является ее следствием [10].

Литостатин, трипсин и другие белки панкреатического сока. Широкий диапазон содержания в конкрементах литостатина от общего количества белка (0,01—41,9 %) наводит на мысль, что механизмы камнеобразования могут быть многофакторными, а белковые компоненты конкрементов — весьма разнообразными. Другими словами, литостатин — далеко не един­ственный белок, вовлеченный в формирование конкрементов [57, 107, 134, 135, 136, 137, 176, 215]. По данным С. X. Jin и соавт., трипсин в панкреа­тических конкрементах был обнаружен в 85 % случаях, в остальных случа­ях отмечалось высокое содержание лактоферрина [147].

Инфекционные факторы. Существуют данные, что в панкреатических конкрементах были обнаружены жизнеспособные бактерии [132]. Авторы предположили, что микроорганизмы, возможно, оказывают некоторую роль в развитии калькулеза протоковой системы. В других исследованиях у больных ХП была обнаружена антибактериальная активность панкреатиче­ского сока, что a priori предполагает наличие эндогенного защитного анти­бактериального механизма и косвенно подтверждает возможность участия инфекционных агентов в камнеобразовании [167].

Изменения протокового эпителия. В результате исследований, проведен­ных в Российском центре функциональной хирургической гастроэнтероло­гии (Краснодар), было определено, что у больных с панкреатолитиазом су­ществуют качественные и количественные изменения продукции глико-

140 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

протеинов дуктулоцитами. По мнению авторов, усиленный синтез ней­тральных гликопротеинов, утрата способности секретировать сиалоглико-протеины ведут к изменению физико-химических свойств слизи — увели­чению вязкости, нестойкости буферных систем слизи и, как результат, ме­таболическому обызвествлению с образованием камней в протоках. Кроме того, подобные изменения также обусловливают и снижение протективных свойств слизи [39].

Данная концепция безусловно интересна, однако все же не ясно, на­сколько первичны выявленные изменения в отношении внутрипротоково-го образования конкрементов.

3.2.2. Нарушения в системе перекисного окисления липидов и экспрессия оксида азота

В основе патологических процессов, в том числе и панкреатитов, лежат нарушения, происходящие на клеточном уровне. Необходимым условием функционирования клетки является поддержание нормального уровня процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Гомеостаз организма обеспечивается в значительной степени равновесием между эффектами эн­догенных и экзогенных свободнорадикальных промоторов и ингибиторов, благодаря чему в клетках поддерживается определенная концентрация ки­слородных радикалов, достаточно высокая для утилизации с их участием нормальных продуктов метаболизма и в то же время достаточно низкая для эффективного угнетения защитными системами. При чрезмерной ак­тивизации системы ПОЛ клеточные мембраны обогащаются стойкими к окислению фракциями фосфолипидов — сфингомиелином, фосфатидилхо-лином. И наоборот, уменьшение активности ПОЛ сопровождается повы­шением в мембранах уровня фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, которые содержат больше полиненасыщенных жирных кислот, легко окис­ляются, что приводит к возрастанию скорости образования свободных ра­дикалов. Таким образом, в условиях нормы система свободнорадикальное окисление — антиоксиданты хорошо сбалансирована и работает по прин­ципу «обратной связи» [9].

В роли свободнорадикальных ингибиторов и промоторов в клетках мо­гут выступать разные нативные субстраты и биологически активные веще­ства. Они могут относиться к разным химическим классам, иметь алифа­тическое, ароматическое или гетероциклическое строение, принадлежать к разным природным и биологически активным субстратам, включая вита­мины, гормоны, коферменты, антибиотики, синтетические лекарственные средства.

Первичным процессом, приводящим к генерации активных свободных радикалов, является ускоренное образование анионрадикала кислорода. Это возможно при дефиците в рационе витаминов, микроэлементов и дру­гих природных антиоксидантов, употреблении некачественных пищевых продуктов, эндогенной и экзогенной интоксикации, гипоксии, вследствие действия бактерий и вирусов, и воздействии других факторов. Нарушение равновесия в системе ПОЛ может быть обусловлено также рядом дополни­тельных факторов: гиперлипидемией; усугублением дефицита антиокси-дантного витамино-минерального комплекса вследствие синдрома мальаб-сорбции (при экзокринной недостаточности ПЖ), нарушением микроцир­куляции и реологических свойств крови; сопутствующими инфекциями. Таким образом, многие этиологические факторы развития ХП и ряд пато-

Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 141

генетических механизмов при ХП сопровождаются активацией системы ПОЛ.

Взаимодействие свободных радикалов с мембранами клеток приводит к увеличению в них содержания гидроперекисей липидов, которые образуют крупные мицеллы, пронизывающие толщу мембраны, и выполняют роль транспортных каналов для ряда органических соединений и ионов. Наряду с повреждением липидного слоя происходит модификация мембранных белков с образованием дополнительных жестких связей между различными локусами протеиновой нити (вследствие необратимого взаимодействия вторичных продуктов ПОЛ с аминогруппами аминокислот) и изменением кинетических свойств белковых молекул [9].

В первую очередь повреждаются сульфгидрильные группы белков, как непосредственно в реакции SH-группы со свободными радикалами, так и ферментативным путем с участием фермента глутатионпероксидазы и гид­роперекисей липидов. Именно поэтому биомолекулы, в состав которых входят SH-группы, являются важным звеном защиты организма от повре­ждающего действия свободных радикалов. Такими веществами являются основные аминокислоты — цистеин, цистин, метионин, входящие в состав белков, активных центров ферментов, ряда гормонов (инсулин, оксито-цин), которые выступают в качестве предшественников глутатиона и коэн-

зима А.

Глутатион — трипептид, образованный глутаминовой кислотой, цистеи-ном и глицином,— представляет собой основной мобильный фонд сульф-гидрильных групп. Глутатион составляет в организме человека одну из важнейших редокс-систем, которая защищает его от токсического воздей­ствия различных пероксидов, в том числе и перекиси водорода. Поэтому нарушение статуса глутатиона при хроническом рецидивирующем пан­креатите расценивается как декомпенсация механизмов адаптации, исто­щение защитных сил организма в ответ на действие хронического стрессо­вого фактора. Развитие стрессовой реакции при обострении ХП обусловле­но выраженным болевым синдромом, гиперферментемией, освобождением большого количества биологически активных веществ и связано с усиле­нием функциональной активности гипофизарно-надпочечниковой систе­мы, стимуляцией выброса катехоламинов и глюкокортикостероидов. Высо­кое содержание эндогенных катехоламинов (особенно адреналина надпо-чечникового происхождения) в крови вызывает генерализованные или ло­кальные нарушения микроциркуляции в отдельных органах, что приводит к активизации ПОЛ. Но и сами катехоламины могут непосредственно ин­дуцировать пероксидацию липидов, образуя активные формы кислорода при биосинтезе адреналина или при окислении адреналина в аденохром

[9].

Таким образом, количественные и качественные изменения клеточных мембран в условиях интенсификации ПОЛ обусловливают «мозаичное» нарушение «текучести» липидной фазы, повышение жесткости, образова­ние «каналов» проницаемости и микроразрывов в различных локусах био­мембран, а также фазные изменения кинетических свойств ферментов.

Кровь как внутренняя среда организма постоянно контактирует с раз­личными эндогенными веществами, которые, в случае хронического пато­логического воздействия, могут влиять на морфофункциональное состоя­ние эритроцитов, препятствуя их участию в процессах адаптации. Это при­водит к изменениям реологических и коагуляционных свойств крови, раз­витию нарушений гомеостаза [9]. Действительно, в процессе тромбообра-зования в тромбоцитах усиливается синтез эндоперекисей, простагланди-

142 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

нов. ПОЛ участвует в начальном этапе гемостаза и агрегации тромбоцитов. Кроме того, при активации процессов ПОЛ значительно снижаются ки-слородтранспортная функция крови, активность антиоскидантных систем в эритроцитах, тромбоцитах и лейкоцитах [36].

Течение хронического рецидивирующего панкреатита характеризуется четкой хронобиологической зависимостью, которая наблюдается в осенне-весенний период года. Тем не менее стресс (психоэмоциональный, физи­ческий, пищевой) занимает одно из ведущих мест в развитии обострений. Таким образом, хроноритмы зависят от основных этиологических и пато­генетических факторов, которые вызывают развитие хронического рециди­вирующего панкреатита и его рецидивов. При ХП существует активация сезонных колебаний пероксидации липидов с октября по март со сниже­нием активности поздней весной и летом. Глутатионовая система снижает антиоксидантные свойства в конце лета, осенью и зимой. Исследованием суточных ритмов активации ПОЛ было установлено, что при ХП она име­ет высокий ритм на протяжении суток [9].

Модификация альбумина и спонтанный его гидролиз в панкреатиче­ском соке происходят при добавлении в него продуктов перекисного окис­ления липидов. Это дает основания говорить об индуцирующей (промоти-рующей) роли перекисного окисления липидов и его продуктов в спонтан­ном гидролизе панкреатических белков, включая литостатин, с образова­нием нерастворимых протеиново-кальциевых преципитатов [25].

По данным Оноприева В. И. и соавт., у больных ХП средний уровень диеновых конъюгатов достигает 0,747 ± 0,123 ед/мг липида и достоверно превышает показатели в группе здоровых лиц. Кроме того, авторами было установлено, что у больных ХП с анамнезом до 10 лет данный показатель составил 0,564 ± 0,153 ед/мг липида, а среднее значение показателя в группе больных ХП с анамнезом длительностью свыше 10 лет составило 1,14 ± 0,347 ед/мг липида. На основании полученных данных авторы пред­лагают использовать показатели состояния перекисного окисления липи­дов как критерий тяжести заболевания и как прогностический признак возможного рецидива [37]. Не удивительно, что в настоящее время широко обсуждается теория «оксидативного стресса» — накопление в ацинарных клетках продуктов перекисного окисления липидов, свободных радикалов, вызывающих повреждение клеток, воспаление, синтез цитокинов, белков острой фазы [22]. В другом исследовании у всех больных ХП в стадии обо­стрения было выявлено повышение активности свободнорадикального окисления липидов, причем максимальная активность наблюдалась у боль­ных с болевой формой заболевания [53].

Прямой эффект свободных радикалов кислорода на динамику морфоло­гических изменений в ПЖ in vivo изучен в единичных экспериментальных исследованиях. В одной из недавних публикаций [86] были представлены результаты изучения эффектов пероксида водорода (Н₂О₂) на изменение проходимости ГПП и динамику морфологических изменений ПЖ у ко­шек. Интрадуктальное введение пероксида водорода вызывало острый отечный панкреатит с типичными гистологическими изменениями в па­ренхиме ПЖ. В то же время при внутривенном введении Н₂О₂ не отмечено достоверных гистологических изменений ПЖ.

Существуют данные, что при неосложненном течении ХП антиокси-дантная система характеризуется как сбалансированная система, в то вре­мя как при развитии кист, кальцификации ПЖ, псевдотуморозных формах ХП, наблюдается состояние дисбаланса антиоксидантной системы, завися­щее от тяжести и длительности заболевания [36]. По данным Л. С. Эрды-

Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 143

ниевой, нормализация уровня ПОЛ у пациентов с болевой формой ХП не наблюдается даже по достижении ремиссии заболевания [53].

Однако, по данным G. J. Morris-Stiff и соавт., у больных неосложнен-ным ХП и больных рецидивирующим ОП отмечены существенно более низкие плазменные концентрации селена, витамина А, витамина Е, р-ка-ротина, ксантина, р-криптоксантина и ликопена по сравнению со здоро­выми лицами (р < 0,05). Таким образом, о сбалансированности антиокси-дантной системы даже при неосложненном течении ХП говорить не при­ходится. Кроме того, авторами было определено, что не имелось никаких существенных различий между профилями антиоксидантов у больных хро­ническим алкогольным панкреатитом, хроническим идиопатическим пан­креатитом и острым рецидивирующим панкреатитом, что подчеркивает общность данного патогенетического механизма для всех форм панкреати­тов [174].

В другом исследовании было проведено исследование ассоциации уров­ня аскорбиновой кислоты в плазме крови и тяжести протекания ОП. Об­следовано 62 пациента с умеренным и 23 — с тяжелым течением ОП. При проведении количественного анализа витамина С в плазме был использо­ван метод хроматографии; уровень был измерен в течение 5 дней. При этом отмечалось понижение уровня аскорбиновой кислоты от 0-го до 2-го дня у больных ОП умеренной и тяжелой степени тяжести и от 2-го до 5-го ДНЯ у бОЛЬНЫХ панкреатитом тяжелой степени. Следовательно, уровень ви­тамина С в плазме можно расценивать как маркер тяжести ОП [69].

Нельзя не учитывать результаты большого и показательного японского исследования, когда изучалась взаимосвязь потребления алкоголя и осо­бенностей нутритивного статуса у больных хроническим алкогольным пан­креатитом. В рамках этой программы с июля 1997 г. по декабрь 1998 г. был обследован 91 пациент (все мужчины) с недавно диагностированным ХП и 175 здоровых лиц. Результаты исследования показали, что потребление ви­тамина Е имело отрицательную корреляционную связь с риском развития ХП (р = 0,03) [161].

Поскольку активность воспалительного процесса в ПЖ во многом оп­ределяется окислительным стрессом и реакцией острофазовых белков, то при обострении ХП в крови может отмечаться повышение содержания це-рулоплазмина, представляющего собой медьсодержащую оксидазу крови человека, причем степень повышения активности фермента соответствует стадии заболевания [36].

Таким образом, интенсификация ПОЛ при ХП поддерживает локаль­ный воспалительный процесс, способствует нарушению микроциркуляции и обменных процессов в ПЖ, угнетению тканевого дыхания, что, в свою очередь, приводит к дегенерации ткани органа.

В последнее время стало известно, что в зоне воспалительных реакций отмечается усиленное образование радикалов NO — оксида азота, который представляет собой двухатомную свободнорадикальную молекулу, отсутст­вие заряда и малые размеры которой обеспечивают липофильность и вы­сокую проходимость через мембраны клеток и клеточные структуры. Сред­нее время жизни в биологических тканях NO составляет 5,6 с. Наличие од­ного электрона с неспаренным спином придает молекуле NO высокую ре­акционную способность и широкий спектр биологического действия. Та­ким образом, было выявлено цитотоксическое действие NO. Существуют данные, что при синтезе NO в условиях воспаления данное соединение индуцирует вазодилатацию, локальное поражение паренхимы органа, под­верженного воспалению, а затем и его ишемию [25]. Эффекты, вызывае-

144 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

мые N0, играют важную роль в механизмах развития острого [70] и хрони­ческого воспаления ПЖ [8].

В то же время считается, что оксид азота является ключевым посредни­ком не только при воспалительных изменениях в ПЖ, но и в нормальной поджелудочной железе [245]. К настоящему моменту физиологическая роль оксида азота при панкреатитах не совсем определена. Существуют данные, что N0 оказывает протективное действие при повреждениях, на­блюдаемых при ОП. Вероятно, что при ОП N0 действует косвенно, по­средством изменения микроциркуляции с сохранением капиллярной пер­фузии и ингибирования активации лейкоцитов [245].

3.2.3. Нарушения микроциркуляции и гемостаза при хроническом панкреатите

Как мы отмечали выше, нарушения микроциркуляции в ПЖ сопровожда­ют большинство этиологических форм панкреатита и служат одним из важных звеньев большинства теорий патогенеза ХП, являясь ведущими при ишемическом панкреатите и при панкреатитах, протекающих на фо­не системных заболеваний соединительной ткани и васкулитов. Патоге­нетическое значение нарушений микроциркуляции неоспоримо, посколь­ку нарушения терминального кровообращения в ПЖ отрицательно сказы­ваются на состоянии как экзокринной, так и эндокринной ее функции

У больных ХП по данным допплерометрии отмечены нарушения крово­тока, наиболее выраженные в головке ПЖ [77]. Обострение ХП характери­зуется пре- и постпрандиальной недостаточностью спланхнического кро­вотока [48]. По данным морфологического исследования резецированных участков ПЖ было установлено, что наиболее распространенным измене­нием внутриорганных артериальных стволов ПЖ является гипертрофия мышечного слоя, гиперэластоз, дистонические изменения артерий средне­го и малого калибра. Артериальный отдел микроциркуляторного русла с чередующимися участками спазма и пареза сосудов, стаза крови в них со­седствовал с очагами периваскулярных изменений и отека. Наблюдались инвагинаты артерий в виде внедрения спазмированного проксимального участка артерии в паретически расширенный дистальный. Инвагинирован-ная часть сосуда оказывалась вывернутой, внутренняя эластическая мем­брана и интима располагались по наружной поверхности инвагината. Дан­ные изменения наблюдались в 30 % случаев, что позволило сделать вывод

о существенных, возможно, первичных нарушениях кровоснабжения ПЖ при обострении ХП [48].

В период обострения ХП повышается свертывающая активность крови с одновременным угнетением активности фибринолиза. Повышается агре­гация тромбоцитов, нарушаются реологические свойства крови, ее вяз­кость, изменяются физико-химические свойства эритроцитов [35].

В работе Т. В. Ниловой и соавт. отмечено, что у больных ХП по дан­ным тромбоэластограммы четко прослеживается гиперкоагуляционны; синдром: более чем двукратное уменьшение времени реакции, образования сгустка, константы коагуляции и общей константы свертывания крови Авторы показали, что у больных ХП содержание фибриногена и эластич­ность сгустка повышаются в пределах 60 и 70 % соответственно. У боль­ных ХП с наличием калькулеза в ПЖ, кист, панкреатогенного сахарного диабета яатения гиперкоагуляшш были более выраженными: эластичность

Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 145

сгустка увеличивалась на 220 %, на 174 % повышалось содержание фибри­ногена, показатели общей константы свертывания крови уменьшались на 62 % [35].

Существует мнение, что атеросклеротическое поражение аорты и ее ветвей также способствуют ранней клинической манифестации ХП.

3.2.4. Иммунные нарушения при хроническом панкреатите

В настоящее время имеется значительное количество научных работ, де­монстрирующих значительные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета при ХП. В большинстве исследований состояния кле­точного иммунитета при ХП отмечено снижение содержания Т-лимфоци-тов [3, 4, 7, 24, 59, 216, 222]. При переходе в ремиссию количество Т-лим-фоцитов возрастает, но остается достоверно сниженным [3]. При ХП сни­жается количество лимфоцитов, образующих «полные» розетки (полные Т-РОК), и повышается содержание лимфоцитов, не образующих розеток СО-клетки). Особенно высокий уровень О-лимфоцитов отмечен при тяжелых формах панкреатита [31], поскольку эта субпопуляция представлена анти-телозависимыми и естественными киллерами, оказывающими цитолитиче-ское и цитотоксическое действие.

При обострении ХП снижается количество Т-хелперов [2, 31] и Т-су-прессоров [2], а также изменяется соотношение между Т-хелперами и Т-супрессорами. Некоторыми авторами по соотношению хелперы/супрессо-ры выделяются группы больных ХП с аутоиммунным компонентом (хелпе-ры/супрессоры < 1,5) и с иммунодефицитом (хелперы/супрессоры >5,0).

Наиболее изучены при ХП клеточные иммунологические реакции к ткани поджелудочной железы. Более чем у половины больных ХП отмеча­ется положительная реакция бласттрансформации лимфоцитов на ткань ПЖ [3, 7, 42]. В то же время не существует единого мнения относительно выраженности клеточных иммунологических реакций к ткани ПЖ в ста­дии обострения и ремиссии. Ряд исследователей отмечают их повышение в стадии обострения [3, 7, 42], в то время как существуют данные о повыше­нии клеточных иммунологических реакций и в стадию ремиссии ХП [222]. Существуют данные, что клеточные иммунологические реакции к ткани ПЖ выявляются у больных ХП с одинаковой частотой как в фазу ремис­сии, так и в период обострения заболевания [7]. У больных ХП отмечена положительная реакция торможения миграции лейкоцитов с антигеном из ткани ПЖ [3, 59]; выявлена клеточная сенсибилизация к трипсину и инсу­лину [3, 4] с наибольшими изменениями в период обострения. Таким об­разом, вполне обоснованным выглядит мнение о ведущей роли клеточного звена иммунитета в хронизации и прогрессировании ХП [7, 42], в то время как при ОП преимущественно обмечаются сдвиги факторов гуморального иммунитета [2].

В настоящее время нет единого мнения о патогенетической роли В-лимфоцитов при ХП. Так, некоторые исследователи указывают на повы­шение количества В-лимфоцитов [31], в то время как в других работах от­мечено их снижение [222].

Литературные данные о содержании в крови основных классов имму­ноглобулинов при ХП крайне разноречивы и, вероятно, их изолированное определение не имеет самостоятельного диагностического значения. Важ­ным звеном воспаления является активация компонентов системы ком­племента, способных проявлять хемотаксическую активность, вызывать

10-7247

146 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

лизис клеток, участвовать в развертывании иммунологических реакций. При обострении ХП отмечено снижение комплементарной активности, что объясняется наличием антипанкреатических антител и участием их в иммунных реакциях с потреблением комплемента [59]. Существуют дан­ные, что снижение активности компонентов системы комплемента сохра­няется и в стадию ремиссии ХП. Данный эффект объясняется образовани­ем иммунных комплексов с выявленными антителами к трипсину, инсули­ну, антигену из тканей ПЖ [46].

Местный иммунитет при ХП изучен недостаточно. Это связано с труд­ностями биопсии ПЖ и с протеолизом иммуноглобулинов ферментами в получаемом для исследования панкреатическом секрете [23]. Результаты определения уровня иммуноглобулинов в панкреатическом соке так же не­однозначны, как и при их определении в крови. С одной стороны, указы­вается на практически полное отсутствие в панкреатическом соке секре­торного IgA, с другой, учитывая существенное его повышение при обост­рении ХП, предлагается даже использование этого показателя в качестве диагностического критерия [105].

Существуют данные, что среди больных ХП отмечаются значимые из­менения в частоте распределения антигенов системы HLA в сравнении со здоровыми лицами, что, вероятно, обусловливает степень выраженности гуморальных иммунных реакций [45].

Цитокины. В настоящее время внимание многих исследователей при­влекает изучение патогенетической роли цитокинов в развитии заболева­ний ПЖ, что, в частности, связано с детализацией функции Т-хелперов (Тх, и Тх₂), продуцирующих разные спектры цитокинов [Tx_t секретируют интерлейкин-2 (IL), фактор некроза опухолей-р (TNF), интерферон-у (IFN); Тх₂ секретируют IL-4, IL-5, IL-10; Т-клетки обеих субпопуляций секретируют IL-3, TNF-a, гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор]. Помимо лимфоцитов, цитокины вырабатываются моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, кератиноцитами, клетками Лангерганса [33].

Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки, продуцируе­мые клетками различных типов конститутивно или под влиянием активи­рующих воздействий. Цитокины регулируют рост и дифференцировку раз­личных клеточных линий, их метаболическую и функциональную актив­ность [202], в том числе и клеток экзо- и эндокринной части ПЖ [76]. Все цитокины обладают общими свойствами: низкая молекулярная масса (ме­нее 80 кДа), аутокринный и паракринный способы клеточной регуляции, участие в развитии иммунного ответа и воспаления, связывание с высоко­аффинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или их групп, плейотропная биологическая активность, участие в синтезе ДНК, РНК и белка в клетках, взаимодействие друг с другом и с другими медиа­торами [34].

Цитокины можно разделить на несколько семейств различных регулято­ров, в том числе интерлейкины, осуществляющие гуморальную связь меж­ду лейкоцитами; интерфероны, обладающие противовирусной и антипро-лиферативной активностью; факторы некроза опухолей (TNF);факторы, трансформирующие рост клеток; ростовые и колониестимулирующие фак­торы. Каждый цитокин обладает перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам, что обес­печивает оптимальное развитие иммунных реакций в рамках «цитокиновой сети». Последняя рассматривается как саморегулирующая система, в функ­ционировании которой наряду с самими цитокинами принимают участие

Глава 3. Универсальные патогенетические механизмы развития ХП • 147

антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитоки­нов, антитела к цитокинам, ингибиторные белки [33, 34].

Интерлейкины являются факторами, обеспечивающими гуморальное звено взаимодействия лимфоцитов с макрофагами и другими клетками ор­ганизма. В настоящее время известно 18 интерлейкинов, которые являют­ся ростовыми (IL-2, IL-3, IL-4, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15), дифференциро-вочными (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12), хемоаттрактирующими факторами (IL-6, IL-8), ингибиторами роста (IL-10) [33].

Большинство авторов делят цитокины в зависимости от выполняемых функций на провоспалительные и регуляторные (противовоспалительные). В первую группу входят IL-1,-2,-6,-8,-12, TNF-a; во вторую — IL-4,-7,-10,-11, эндогенные антагонисты рецепторов IL-1 (IL-IRa) [33, 34].

Согласно подавляющему большинству современных научных работ, провоспалительные и регуляторные цитокины играют ключевую роль в па­тогенезе острого и хронического панкреатита [21, 28, 38, 61, 73, 76, 182, 209]. Существуют данные о значительной роли цитокинов в формировании фиброза ПЖ [26, 111, 151, 163, 229], панкреонекроза [101, 164, 182], а при поступлении их в общий кровоток (при трансформации местной воспали­тельной реакции в системную) — в развитии синдрома интоксикации и по­лиорганной недостаточности [101, 182, 206], что, как известно, является частой причиной смертности при ОП [74, 140]. Даже при умеренном пан­креатите, индуцированном ЭРХПГ, происходит значительный системный выброс цитокинов [170]. В настоящее время доказано, что дисбаланс про-и противовоспалительных цитокинов в сторону первых потенцирует воспа­лительный процесс, в том числе и при панкреатитах [218]. Предполагают, что нарушение продукции цитокинов может являться одним из звеньев па­тогенеза ХП за счет потенцирования фиброгенеза рядом цитокинов [159].

IL-1 является одним из первых всесторонне изученных цитокинов, включает в себя 3 фракции — мембраносвязанная форма IL-la (молеку­лярная масса 22 кДа) и растворимые формы IL-la и IL-ip (молекулярная масса 17,5 кДа). Он синтезируется мононуклеарами, фибробластами, кера-тиноцитами, лимфоцитами, синтез IL-1 может быть индуцирован другими цитокинами — TNF-cx, IFN (-a,-p,-y). IL-1 опосредует общие воспалитель­ные реакции: лихорадку, лейкоци