Шерешевчкого-Тернера

как правило, пороки сердца и почек. Наряду с этим часто выявляются малые призна-ки дизэмбриогенеза в виде эпиканта, низкого роста волос на шее, гиперплазии ног-тевых пластин, высокого неба, укорочения метакарпальных костей, микрогнатии, воронкообразной грудной клетки. Рост больных, как правило, снижен и во взрослом возрасте не превышает 140 см. В подавляющем большинстве случаев женщины с полной формой СШТ бесплодны. Однако в последние годы появились сообщения о нескольких пациентках, родивших здоровыхдетей. Это оказалось возможным благо-даря гормональному лечению, начатому в детском возрасте и приведшему к форми-рованию тела матки и маточных труб.

Заболевание впервые описано Н.А. Шерешевским в 1925 г., а в 1938 г. Г. Тернер вы-делил основные признаки этой болезни. Синдром встречается с частотой 1:2000-1:5000 новорожденных. Наиболее часто клинические проявления этого синдрома связаны с полным или мозаичным вариантом моносомии по Х-хромосоме, однако, они могут наблюдаться и при структурных перестройках Х-хромосомы (изо-хромосомах, делециях короткого и длинного плеча, кольцевых хромосомах, транслокации Х/Х).

При полной или мозаичной форме СШТ с наличием кариотипа 45,ХО или 45,ХО/46,ХХ клинические проявления характеризуются триадой признаков: гипогонадизмом с недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков, гормонозависимым снижением роста и наличием врожденных пороков развития и дисморфических черт строения. Пороки развития половых органов многообразны и степень их дифференцировки зависит от соотношения нормального и аномального клеточного клона в кариотипе больного. При полной форме СШТ часто наблюдается агенезия гонад, отсутствие матки и фаллопиевых труб, первичная аменорея, недоразвитие вторичных половых признаков, связанное с недостатком эстрогенов (скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах, недоразвитие молочных желез). Внешний вид больных достаточно характерен (рис.

20.5.). Уже при рождении можно выявить характерные признаки: крыловидные складки кожи на шее и лимфатический отек кистей и стоп. Рис 20 5 Синдром Шерешев. Приблизительно у четверти больных диагноста- ского-Тернера (Из: Ch.R. Scriver руюгся пороки развития внутренних органов, etal.,2001)

Поли-X

Полисомии по Х-хромосоме могут встречаться как у мужчин, так и у женщин.

У женщин описано три вида полисомий по Х-хромосоме - трисомия (47,XXX), тетрасомия (48,ХХХХ) и пентасомия (49,ХХХХХ). При полисомиях по Х-хромосоме у женщин специфических клинических проявлений не выявлено. Нарушения полового развития при этом типе количественных перестроек половых хромосом выражены не резко или отсутствуют. Это связано с инактивацией всех дополнительных Х-хромосом в организме женщины и увеличением количества телец Барра. Для этой группы хромосомных синдромом не характерно возникновение мозаичных вариан-тов. Частота всех случаев полисомии-Х не превышает 1,3:1000, причем основную группу составляют больные с трисомией по Х-хромосоме.

Заподозрить наличие трисомии по Х-хромосоме при клиническом обследовании женщин достаточно сложно. Обнаруживается эта хромосомная перестройка, как правило, случайно при обследовании контингента женщин с умственной отстало-стью или нарушением менструального цикла. У большинства больных отсутствуют какие-либо признаки нарушения развития и имеется нормальный фенотип. Часть женщин с кариотипом 47,XXX страдает нарушением менструального цикла, невы-нашиванием беременности и ранней менопаузой. У некоторых трисомия-Х сопро-вождается олигофренией в степени дебильности, нарушением поведения, истериче-скими реакциями, а у ряда женщин и эпилептическими приступами. Во взрослом возрасте может развиться шизофрения с выраженными изменениями личности.

Тетрасомия и пентасомия по Х-хромосоме приводят к появлению более выра-женных клинических симптомов. Наличие дополнительных Х-хромосом увеличива-ет риск возникновения умственной отсталости и соматических нарушений. Сущест-венно чаще, чем у больных с трисомией, у этой группы женщин отмечаются дисмор- фические черты строения в виде эпиканта, глазного гипертелоризма, монголоидного разреза глаз, клинодактилии мизинцев, высокого неба, уплощения переносицы, укорочения шеи, синостоза лучевой и локтевой кости.

Поли-Y

Наиболее часто встречается синдром полисомии по Y- хромосоме при наличии кариотипа 47,XYY. Частота этого синдрома составляет 1:1000 новорожденных мальчиков. Появление дополнительной Y-хромосомы рис. 20.6. Синдром Клайн- в большинстве случаев не приводит к появлению ано- фельтера малий строения и функционирования наружных и внутренних половых органов. Такие мужчины часто имеют

нормальную фертильность, а вероятность рождения ребенка с хромосомными аберрациями у них не превышает общепопуляционные показатели. Лишь у определенной части больных наблюдается гипогенитализм и азооспермия. Особенностью фенотипических проявлений у обладателей этого типа хромосомной перестройки является высокий рост, склонность к антисоциальному поведению, агрессивности. Их речь достаточно односложна, с элементами моторной и сенсорной афазии.

Еще одной формой полисомии по Y-хромосоме является кариотип 48.XYYY. Считается, что частота возникновения этой хромосомной аномалии не превышает 1:50000 новорожденных. Описано лишь несколько таких больных, их фенотип был

сходен с фенотипом мужчин с синдромом 47, XYY: больные страдали импотенцией и бесплодием, также у них выявлялся гипогонадизм.

Синдром фрагильной X-хромосомы (Мартина-Белла)

Заболевание впервые описано в 1943 году. Это самый распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью у мужчин. Его частота в различных популяциях колеблется от 16 до 25 на 100 ООО лиц мужского пола.

Основной этиологический фактор заболевания, выявленный у 99% больных, — увеличение количества тринуклеотидных CGG-повторов в нетранслируемой облас-ти первого экзона гена FMR /, содержащего 17 экзонов и локализованного в хромо-соме Xq27.3. Этот протяженный повтор расположен дистальнее CpG-островка на расстоянии 250 п.н. Все элементы, необходимые для нормальной экспрессии гена располагаются в пределах хромосомного участка, длиной в 2,8 т.п.н., перекрывающего 5'-область первого экзона, содержащего CGG-повторы. Число таких повторов у здоровых индивидуумов может колебаться от 6 до 200. Возникновение мутации в гене представляет собой двухступенчатый процесс. На первом этапе число повторов увеличивается до уровня, превышающего критический для данной популяции. Это состояние обозначается как премутация. В случае СМ Б премутацией считают количество повторов, превышающее 56. Полная мутация характеризуется наличием 200 и более тринуклеотидных повторов. Носители премутации имеют повышенный риск рождения больного ребенка с полной мутацией в гене, приводящей к возникновению клинических признаков СМБ. Необходимо отметить, что переход премутации гена в полную мутацию при данном заболевании возникает только в женском мейозе. При этом уровень экспансии повторов находится в зависимости от пола потомка — он заметно выше у сыновей, чем у дочерей женщин-носигельниц. В качестве объяснения этого феномена рассматривается возможность взаимодействия в зиготе нормального и мутантного генов FMR 1 двух Х-хромосом. До настоящего времени остается неясной причина возникновения феномена экспансии CGG-повторов в гене FMR 1. Предполагается существование нескольких механизмов — неравный кроссинговер, аномальная рекомбинация влокусе Х-хромосомы, содержащем ген FMRI, а также потеря негомологичных AGG-триплетов, которые в норме разделяют цепочку монотонных повторов. Увеличение количества CGG-повторов выше определенного уровня происходит вблизи CpG-островков, что приводит к возникновению гиперметилирования всей GC-насыщенной регуляторной области гена и вызывает полный блок его транскрипции в результате супрессии его промотора. Описан мозаичный вариант СМБ, появление которого связано с экспансией CGG-повторов в небольшом клеточном клоне. Таким образом, патогенез заболевания имеет несколько звеньев:

1) экспансия тринуклеотидного CGG-повтора в первом экзоне гена;

2) избыточное метилирование CpG-островка этого гена;

3) подавление экспрессии белкового продукта гена.

Ключевым звеном патогенеза следует считать гиперметилирование гена. Механизм возникновения этого феномена окончательно не установлен.

Наряду с этим выявлена генетическая гетерогенность СМБ, связанная как с по- лилокусностью, так и полиаллелизмом. Показано, существование аллельных вариантов заболевания, обусловленных наличием точковых мутаций и делеций гена FMRI. Кроме того, у больных с клиническими проявлениями СМБ в Х-хромосоме выявлено еще два фолат-чувствительных ломких сайта, находящихся на расстоянии 500т.п.н. и 1,5-2млн.п.н.от известного ломкого сайта,содержащего ген FMR1. Механизм мутаций в двух генах, идентифицированных в этих ломких сайтах и обозначенных FRAXE и FRAXF, сходен с таковым при классической форме СМБ и обусло- пчен экспансией GCC- и CGG-повторов с метилированием CpG-островков. Отличим двух редких вариантов СМ Б от классического является увеличение количества тринуклеотидных повторов, как в женском, гак и в мужском мейозе.

Показано, что основным патогенетическим механизмом классическою варианта заболевания служит отсутствие нуклеоцитоплазматического белка FMR1 (от англ. fragile mental retardation), осуществляющего челночную функцию и связывающего различные мРНК. В частности, этот белок участвует в формировании комплекса, необходимого для осуществления процессов трансляции в рибосомах.

Клинические проявления заболевания характеризуются триадой признаков: 

1) олигофренией (IQ больных составляет 35-50);

2) дисморфией (прогнатизм, оттопыренные ушные раковины; (рис. 22.10);

3) макроорхидизмом, выявляемым после периода полового созревания.

У 80% больных обнаруживается пролапс митрального клапана. Однако полная форма СМБ встречается только у 60% пораженных, у 10% больных выявляется только умственная отсталость, в остальных случаях имеет место различная комбинация симптомов.

Тип наследования этого заболевания наиболее близок к Х-сцепленному доминантному, однако, имеет ряд особенностей, обозначаемых как парадокс Шермана. Он заключается в том, что вероятность развития основного признака заболевания— умственной отсталости — зависит от положения индивида в родословной. Проиллюстрируем это на примере родословной, представленной на рис. 22.11. При анализе родословной становится очевидным, что появление заболевания у членов третьего поколения трудно интерпретировать с точки зрения моногенного типа наследования. Объяснить этот феномен удалось после проведения молекулярно-генетическо-го обследования всех членов родословной и установления их генотипов. Показано, что I, является носителем премутации в гене FMR1, который передал ее своим дочерям П2 и П4. Женщины-носители премутации здоровы, однако имеют высокий риск рождения ребенка с СМБ. При этом пораженными могут быть дети обоего пола. Это может бьпъ обусловлено двумя механизмами. Наиболее вероятный из них - характерное для этого заболевания увеличение числа тринуклеотидных повторов в мейозе женских половых клеток. В этом случае вероятность перехода премутации в мутацию зависит от количества CGG-повторов в гене FMR I. Риск рождения ребенка с СМБ у носительниц премутации представлен в табл. 22.2.

Показано также, что только 50% всех женщин носителей полной мутации имеют умственную отсталость различной степени выраженности. Различия клинических проявлений у женщин может быть обусловлено феноменом несбалансированной лайонизации

Х-хромосомы материнского и отцовского происхождения в различных клетках организма. Необходимо отметить еще одну особенность проявления этого заболевания. Показано, что даже при наличии полной мутации в гене у 20% мужчин симптомы болезни отсутствуют.

Диагностика заболевания может осуществляться с использованием различных

методов. До выяснения молекулярно-генетических основ данной патологии клинический диагноз СМБ подтверждали исключительно цитогенетическими методами. Было известно, что у большинства больных при культивировании клеток в среде с дефицитом фолатов на кареограмме выявляется феномен «ломкости» Х-хромосомы в 27 сегменте ее длинного плеча. В последние годы разработаны простые и дешевые молекулярно-генетические методы диагностики СМБ. Они основаны на анализе метилирования CpG-островков, прилежащих к FRAXA, FRAXE и FRAXF в избирательной полимеразной цепной реакции. В ряде случаев для одновременного анализа состояния метилирования CpG-островков и экспансии повторов образцы ДНК больного обрабатывают рестриктазой EcoRl, а затем чувствительной к метилированию рестриктазой, один из участков узнавания которой расположен в промоторной области гена. С помощью этого метода удается диагностировать более 98% больных, имеющих метилированные полные мутации в гене FMR1. Третий подход к диагностике СМБ иммунохимический: методами иммунохимии определяется уровень белкового продукта гена FMR1 в тканях человека.

В настоящее время благодаря молекулярно-генетическим методам стала возможной эффективная профилактика повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Молекулярный анализ позволяет диагностировать СМ Б не только при наличии клинических проявлений заболеваний, но и выявлять носителей «премутации» среди родственников больных.