Атаксия Фрийдреха

Атаксия Фридрейха - наследственное заболевание, связанное с преимущественной дегенерацией проводящих систем спинного мозга и периферических нервных волокон. Ген заболевания выявлен на хромосоме 9. Заболевание начинается в возрасте 8-15 лет с шаткости при ходьбе и частых падений. Атаксия Фридрейха - самый частый вариант наследственных атаксий. Она составляет половину всех заболеваний этой группы. Похожую клиническую картину дает атаксия при наследственном авитаминозе Е.

Клиническая картина. Заболевание начинается до 25 лет и характеризуется прогрессирующей неустойчивостью при ходьбе, частыми падениями и тремором туловища. Неврологические нарушения больше выражены в ногах. Иногда первым признаком заболевания может быть дизартрия, реже - прогрессирующий сколиоз, деформация стопы, нистагм или поражение сердца.

Неврологическое обследование выявляет нистагм, отсутствие саккад, тремор туловища, дизартрию, дисметрию, статическую атаксию и локомоторную атаксию, патологические разгибательные рефлексы (при нормальном тонусе мышц конечностей и туловища), отсутствие сухожильных рефлексов и преимущественно дистальные парезы. Исчезает вибрационная чувствительность и исчезает проприоцептивная чувствительность. Половина больных не доживает до 35 лет. Прогноз благоприятнее у женщин: более 20 лет с начала заболевания живут 100% женщин и только 63% мужчин.

Поражение сердца (кардиомегалия, симметричная гипертрофия миокарда, шум и нарушения проводимости) наблюдается у 90% больных. Изредка наблюдаются умственная отсталость или иные психические расстройства. У 20% больных обнаруживают сахарный диабет. Он может быть обусловлен инсулинорезистентностью, нарушением функции или деструкцией бета-клеток поджелудочной железы. Связь между геном атаксии Фридрейха и геном, определяющим предрасположенность к сахарному диабету, не выявлена. Характерны деформации скелета: полая стопа, косолапость и сколиоз.

Основная локализация поражения: спинной мозг и периферические нервы. Возможна легкая атрофия мозжечка и атрофия извилин больших полушарий. Склерозу и дегенерации в основном подвергаются спиноцеребеллярные пути, латеральные кортикоспинальные пути и задние канатики. Описана дегенерация ядер языкоглоточного нерва, блуждающего нерва и подъязычного нерва, а также ядер мозжечка. Единственным гистологическим изменением коры головного мозга бывает уменьшение числа клеток Беца в прецентральной извилине.

Значительные изменения находят в периферических нервах: исчезают толстые миелиновые волокна, истончаются аксоны и миелиновые оболочки тонких миелиновых волокон.

В сердце выявляют гипертрофию и фиброз кардиомиоцитов, очаговую фибромышечную дисплазию с отложением ШИК-позитивного вещества под интимой и в медии сосудов, полиморфизм ядер кардиомиоцитов, очаговую дегенерацию миелиновых и безмиелиновых нервных волокон и внутрисердечных нейронов.

Генетика. Ген, мутация которого обусловливает атаксию Фридрейха (классическую форму), локализуется в сегменте 9q13 и кодирует белок фратаксин. Он содержит участок с тринуклеотидными повторами ГАА в первом интроне. В норме в этом участке 7-22 повторов ГАА, у больных 200-900. Большинство больных гомозиготны; содержание мРНК у них так мало, что иногда она вообще не определяется (в отличие от здоровых лиц и носителей гена атаксии Фридрейха). Заболевание обусловлено нарушением функции фратаксина.

Клинически атаксия Фридрейха не отличается от атаксии при наследственном авитаминозе Е.

Различают два наследственных заболевания, при которых атаксия сочетается с нарушением взаимодействия витамина Е и ЛПОНП: атаксия при наследственном авитаминозе Е и абеталипопротеидемия (синдром Бессена-Корнцвейга). Определены молекулярно-генетические основы этих заболеваний.

Абеталипопротеидемия обусловлена мутацией гена, кодирующего образование большей субъединицы микросомального белка - переносчика триглицеридов. Дефект этого белка сопровождается нарушением продукции ЛПОНП печенью. Поскольку ЛПОНП участвуют в транспорте витамина Е и других жирорастворимых веществ к тканям, развивается дефицит витамина Е - в том числе в центральной и периферической нервной системе.

Наследственный авитаминоз Е обусловлен мутацией гена, кодирующего образование белка - переносчика альфа-токоферола. Этот ген располагается на 8-й хромосоме (сегмент 8q13). В результате нарушается связывание витамина Е с ЛПОНП, секретируемыми печенью, и возникает дефицит витамина Е в тканях.

Как отсутствие ЛПОНП при абеталипопротеидемии, так и нарушение связывания витамина Е с ЛПОНП при наследственном авитаминозе Е сопровождается атаксией