Талассемии

Приводим основные клинико-генетические характеристики некоторых гемогло-бинопатий.

альфа-ТАЛАССЕМИЯ (OMIM: 141850). Группа заболеваний, обусловленных мутациями в генах а-глобиновых цепей. Наиболее часто возникают крупные делеции, захватывающие 1,2,3 или 4 копии генов. Как указано выше, имеется четыре копии гена альфа-цепей (по две для альфа1 и альфа2 цепей). Клинические проявления альфа-талассемии варьируют в зависимости от протяженности делеции. При наличии делеции, захватывающей одну копию генов, клинические проявления, как правило, не возникают, делеция двух копий приводит к возникновению микроцитоза, трех — обусловливает типичную клиническую картину заболевания в виде хронической гемолитической анемии и сопровождается образованием новых типов гемоглобинов, например НЬН, состоящего из четырех бетта-цепей (НЬР4) Протяженная делеция, захватывающая 4 копии альфа-глобиновых генов, приводит к полному отсутствию а-цепей и образованию несовместимого с жизнью гемоглобина, состоящего из четырех гамма-цепей (НЬу 4)- В ряде случаев, при наличии мутаций, затрагивающих район а-цепей, важный для осуществления их контактов с p-цепями, возникает тетрамер из двух у- и двух а-цепей.

Типичные клинические проявления а-талассемии у гетерозигот по мутации в а- цепях характеризуются хронической гемолитической анемией средней тяжести. Ге-молиз эритроцитов возникает в результате перегрузки клеток эритроидного ростка и внутренних органов железом, что приводит к неэффективному эритропоэзу и оказы-вает повреждающее действие на мембрану эритроцитов. Анемия часто обостряется при возникновении интеркуррентных инфекций и приеме некоторых лекарственных препаратов, например, сульфаниламидов. У 80% больных возникает сгшеноме- галия, а у 30% деформации скелета.

Бетта(Р)-ТАЛАССЕМИЯ (ОМ1М: 141900). Группа заболеваний, обусловленных мутациями в генах бетта-глобиновых цепей. В зависимости от типа мутации и наличия или отсутствия БЕТТА-глобиновых цепей выделяют несколько клинико-генетических вариантов р-талассемий. Первый вариант обозначается как Р°-талассемия. Он возникает вследствие нонсенс-мутаций и сплайсинговых мутаций, а также мутаций, приводящих к сдвигу рамки считывания. Второй вариант — р+-талассемия. Его причиной служат мутации в промоторной области гена, в 5'- и З'-нетранслируемых регионах,

ТАТА-, СААТ- и САССС-боксах. В результате таких мутаций происходит уменьше-ние или прекращение синтеза Р-глобиновых цепей и замена их в молекуле гемогло-бина а- и у-цепями.

Один из редких вариантов (3-талассемии связан с персистированием фетального гемоглобина, при котором не происходит его замена на гемоглобин взрослого. Из-вестно несколько типов персистирующего фетального гемоглобина: 1) гемоглобин представлен двумя у-цепями (G и А), при этом б- ибетта-цепи отсутствуют; 2) гемогло-бин в основном представлен yG- и б -цепями, при этом ген р-цеии функционально активен; 3) гемоглобин представлен yG- и уА-цепями, а P-цепи отсутствуют. Пока-зано, также, что возникновение симптомов талассемии (так называемых у-, б-, бетта-талассемий) может быть обусловлено делецией в регуляторном элемен те глобиновых генов. Предполагается, что этот регион, обозначаемый аббревиатурой LCR, нахо-дится на расстоянии 100 т.п.н. от кластера глобиновых генов и контролирует его экс-прессию в ходе развития.

Клинические симптомы бетта-талассемий разнообразны и зависят от типа мутаций в гене Р-глобиновых цепей. Большая талассемия бетта° (анемия Кули), как правило, проявляется в возрасте 2-6 лет. У больных отмечается задержка роста, гепатоспле- номегалия, дизморфические черты строения черепа и лица — результат остеопороза во внутриутробном периоде. Гемолиз проявляется желтушной окраской кожи и сли-зистых оболочек, приступами лихорадки. Анализ крови демонстрирует тяжелую ги- похромную анемию, снижение содержания гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов и изменение их морфологии (мишеневидные эритроциты, пойкилоци- тоз, анизоцитоз, шизоцитоз, фрагментация и нормобластоз (см. рис. 23.11). Часто при большой талассемии возникают осложнения в виде трофических язв, цирроза печени, мочекислого диатеза и гемосидероза.

Для определения генетического варианта а- и бетта-талассемий и выявления гетеро-зиготного носительства проводят молекулярно-генетический анализ мутаций в гене а- и р-глобиновых цепей. Возможна дородовая диагностика талассемий на раннем сроке беременности на основании анализа ДНК, выделенной из клеток плода.