Классификация хромосомной патологии, ее частота и группы риска по возникновению. Показания для цитогенетического исследования кариотипа.

Биологический нуль – 24-26^о С. Предельно низкая температура тела, при которой возможно восстановление функций.

Гибернация - искусственное снижение р тела.

Гипертермия – нарушение теплового баланса, характеризующееся повышением температуры тела.

Гипотермия – нарушение теплового баланса, сопровождающееся снижением температуры тела ниже нормальных значений.

Лихорадка – защитно-приспособительная реакция организма, возникающая в ответ на действие патогенных раздражителей.

Лихорадка гектическая (изнуряющая, истощающая), характеризующаяся очень большим (на 2-5^о С) подъёмами и быстрыми спадами температуры тела, повторяющимися 2-3 раза в сутки.

Лихорадка гиперпиретическая (чрезмерная) – с температурой тела выше 41 ^о С.

Лихорадка извращённая, при которой утренняя температура выше вечерней.

Лихорадка интермитирующая (перемежающаяся), характеризующаяся чередованием в течение дня периодов повышенной температуры с периодами пониженной или нормальной.

Лихорадка пиретическая (высокая), при которой температура тела находится в переделах от 39 до 41^о С.

Лихорадка постоянная, при которой суточные колебания температуры тела не превышают 1^о С.

Лихорадка ремитирующая (послабляющая) – с суточными колебаниями температуры тела в пределах 1-1,5^о С без снижения до нормального уровня.

Лихорадка рецидивирующая (возвратная), характеризующаяся повторными подъёмами температуры тела больного после снижения до установления нормальных значений.

Лихорадка субфебрильная (слабая), при которой температура тела поднимается не выше 38^о С.

Лихорадка умеренная (фебрильная), при которой температура тела находится в пределах о 38 до 39^о С.

Пирогенные вещества – биологически активные вещества, вызывающие повышение температуры тела.

Терморегуляция – совокупность физиологических процессов, обеспечивающих поддержание оптимальной температуры тела.

Классификация хромосомной патологии, ее частота и группы риска по возникновению. Показания для цитогенетического исследования кариотипа.

0,7 % всех живорождённых. В группе хромосомных аномалий принято выделять геномные и хромосомные мутации.

Геномные мутации характеризуются увеличением полного набора хромосом  (полиплоидии) или изменением количества хромосом по одной из пар (анеуплоидии). У человека описано два вида полиплоидий - триплоидии и тетраплоидии, характе-ризующиеся соответственно трех- и четырехкратным увеличением числа гаплоидных наборов хромосом. Анеуплоидии могут выражаться и в увеличении числа хро-мосом одной пары (трисомии и тетрасосомии), и в их уменьшении (моносомии). Полиплоидии, как правило, не совместимы с жизнью и встречаются у абортусов и мертворожденных. Летальным эффектом во внутриутробном периоде обладают и моносомии по всем аутосомам. Наиболее частые геномные мутации у живорожденных — это трисомии по аутосомам и половым хромосомам и моносомии по Х-хромосоме. Существует два основных механизма возникновения анеуплоидий:

1) неправильное расхождение гомологичных хромосом в мейозе, в результате чего в одну половую клетку попадают две хромосомы (это приводит к возникновению трисомной зиготы), а в другую ни одной (зигота окажется моносомной);

2) неправильное расхождение гомологичных хромосом в процессе конъюгации. К нарушению конъюгации хромосом могут приводить некоторые структурные хро-мосомные перестройки, например, пара- и перицентрические инверсии, а также увеличение размеров гетерохроматиновых участков хромосом.

Хромосомные мутации обусловливают различные изменения структуры хромосом. Хромосомные мутации характеризуются значительным разнообразием и могут затрагивать одну или две хромосомы одной или нескольких пар. Наиболее часто в межхромо- сомные перестройки вовлекаются две различные пары хромосом, однако, в редких случаях в хромосомной перестройке могут участвовать несколько пар хромосом.

Необходимое условие возникновения внутрихромосомной структурной перестройки — наличие двух точек разрыва в одном или обоих плечах одной и той же хромосо-мы. Внутрихромосомными могутбытьделеции, дупликации, транслокации и инвер-сии. Именно эти типы внутрихромосомных перестроек выявляются при разных ви-дах патологии человека.

Для образования межхромосомных перестроек, также как и внутрихромосомных, необходимы две точки разрыва. Однако разрывы должны произойти в обеих хромосомах одной пары или в двух хромосомах из разных пар. К межхромосомным перестройкам относятся транслокации и инсерции (вставки участка хромосомы в несвойственное ему место).

Основные межхромосомными перестройками являются транслокации. Выделяют реципрокные и робертсоновские транслокации.

Реципрокные транслокации — это сбалансированные хромосомные перестройки, при которых весь генетический материал сохраняется, а изменения касаются только расположения генов в хромосомах.

У носителей таких транслокаций обычно нет какихлибо клинических проявлений. Однако для их потомства существует определенный риск возникновения хромосомных аномалий. Это связано с возможностью образования несбалансированных гамет во время мейотического деления клеток.

У носителей реципрокной транслокации могут сформироваться четыре типа гамет: 1) с нормальным набором хромосом; 2) и 3) с частичной нуллисомией по одной хромосоме и частичной дисомией по другой хромосоме, вовлеченных в транслокацию; 4) с наличием сбалансированной транслокации.

Вероятность образования каждого из четырех типов гамет одинакова, в связи с чем можно ожидать, что риск рождения детей с несбалансированной хромосомной перестройкой для носителя сбалансированной перестройки составляет не менее 50%. Однако, величина ожидаемого риска значительно завышена, о чем свидетельствуют полученные эмпирические данные. Это связано с существованием механизма элиминации несбалансированных по хромосомному материалу гамет, зигот или эмбрионов. В результате в семьях носителей реципрокных транслоканий значительно повышается риск спонтанного аборта или мертворождения, который достигает 30%.

Транслокации второго типа называют робертсоновскими. В них, как правило, вовлечены акроцентрические хромосомы. Транслокационная хромосома может иметь одну или две центромеры. При наличии двух центромер (такую хромосому называют дицентриком) одна из них супрессирована. В результате разрывов короткие плечи двух хромосом утрачиваются, а их длинные плечи сливаются. Вместо четырех хромосом из двух пар образуются три хромосомы, две из которых нормальные, а одна представлена длинными плечами хромосом обеих пар.

Таким образом, при анализе хромосомного набора в кариотипе носителя такой транслокации обнаруживается 45, а не 46 хромосом. В большинстве случаев носители робертсоновской транслокации не имеют клинических проявлений, так как потеря коротких плеч акроцентрических хромосом может быть компенсирована функци-онированием других генов. У носителей робертсоновской транслокации может сформироваться шесть типов гамет, однако, частота рождения детей с несбалансированными хромосомными перестройками у такого носителя ниже, чем можно было бы ожидать, что связано с элиминацией гамет, зигот или эмбрионов, имеющих хромосомную перестройку.

В большинстве случаев носители таких транслокаций здоровы. Однако у некоторых их потомков, имеющих ту же сбалансированную транслокацию, описано появление пороков развития и интеллектуального дефицита. Это можно объяснить возникновением кроссинговера между гомологичными хромосомами с вовлечением транслоцированного участка. В результате неравного кроссинговера возможно образование микро- делеции и трисомии по определенному хромосомному сегменту, которые и будут причиной появления клинических симптомов.

Существуют особенности проведения медико-генетического консультирования в тех семьях, где один из супругов является носителем робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом одной пары (например, 21/21), когда образуется одна хромосома, представленная только длинными плечами. Хромосомы, состоящие из двух идентичных плеч, называют изохромосомами. Часто они образуются в результате поперечного деления центромеры в метафазе. Существует равная вероятность появления изохромосом по короткому и по длинному плечу, однако при исследовании кариотипа человека изохромосомы подлинному плечу выявляются значительно чаще. Возможно, это связано с тем, что изохромосомы по короткому плечу нестабильны и их носители менее жизнеспособны. Все потомки носителя изохромосомы 21 по длинному плечу будут иметь хромосомные перестройки — моносомию или трисо- мию по вовлеченной в транслокацию хромосоме. Учитывая, что моносомии по аутосомам, как правило, детальны, все живорожденные потомки носителя такой транслокации будут иметь трисомию по хромосоме 21. Таким образом, риск рождения ребенка с синдромом Дауна у носителей робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом из одной 21-й пары будет составлять 100%, что необходимо разъяснить супружеским парам.

Показания к исследованию кариотипа у детей и взрослых следующие:

• малый вес новорожденного при доношенной беременности;

• врожденные пороки развития двух и более органов и систем;

• врожденные пороки развития двух и более органов и систем в сочетании с оли-гофренией;

• недифференцированная олигофрения;

• бесплодие и привычное невынашивание беременности;

• наличие сбалансированной хромосомной перестройки у родителей или сибсов пробандов.

Хромосомные синдромы:

Дауна

Синдром был впервые описан английским врачом Дж. Дауном в 1866 г., а цитогене-тически охарактеризован Ж. Леженом в 1958 г. Это наиболее распространенная хромосомная патология, встречающаяся с частотой 1:700-800 новорожденных. Оба пола поражаются одинаково часто. 95% всех случаев синдрома Дауна представлено регулярной трисомией, возникающей в результате нерасхождения хромосом в мейозе и лишь 5% обусловлено наличием унаследованной от родителей или возникшей de novo робертсоновской транслокацией с вовлечением 21 хромосомы. Наиболее часто (примерно в 80% случаев) нерасхождение хромосом происходит во время первого мейотического деления, причем, в 2/3 случаев в женских половых клетках. Важно отметить, что вероятность нерасхождения значительно возрастает при увеличении возраста женщины. Так, частота рождения детей с синдромом Дауна у 20-летних женщин составляет 1:1800, у 30-летних - 1: 1000, а у 40-летних- 1: 100 новорожденных.

В подавляющем большинстве случаев (98%) выявляется полная форма СД, и лишь 2% больных имеют мозаичный вариант заболевания.

В настоящее время патогенетические механизмы возникновения клинических симптомов при увеличении хромосомного материала окончательно не расшифрова-ны. Предполагают, что ключевая роль в возникновении умственной отсталости при СД принадлежит увеличению дозы гена фермента супероксиддисмутазы, локализо-ванного в области q22.3.

Клинические симптомы СД очень специфичны и позволяют диагностировать болезнь уже в родильном доме. Больные имеют характерное уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий нос с плоской спинкой, макроглоссию, брахицефалию, низко расположенные, как правило, деформированные ушные раковины. Еще одно проявление СД — изменение дерматоглифики: присутствие длинной поперечной складки на ладонях и двух кожных складок на мизинце. Кисти больных обычно короткие и широкие с клинодаюгилией мизинцев. Пороки сердца отмечаются у 53% больных, пороки развития желудочно-кишечного тракта — у 15% пораженных, аномалии почек выявляются лишь в 6% случаев. Для всех больных характерна мышечная гипотония и снижение роста, у взрослых, как правило, обнаруживается избыточный вес тела. Наиболее важный симптом при СД - олигофрения различной степени тяжести. Дети с СД обычно ласковы, терпеливы, послушны, что в ряде случаев, при использовании специальных обучающих программ приводит к овладению ими навыков самообслуживания, определенной социальной адаптации и даже освоению облегченной школьной программы. Продолжительность жизни больных с СД, как правило, снижена, они редко доживают до 40-летнего возраста, что связано со снижением клеточного и гуморального иммунитета, нарушением процессов репарации ДНК и формированием признаков преждевременного старения в мозге больных. Смерть часто наступает от сердечной недостаточности, интер- куррентных инфекций, а в ряде случаев онкологических заболеваний, прежде всего, лейкемии.

Диагностика заболевания осуществляется на основании клинического осмотра и анализа кариотипа больного. В случае выявления регулярной трисомии по 21-й хромосоме исследование кариотипа родителей больного не проводят. При обнаружении транслокационной формы заболевания этот этап медико-генетического консультирования семьи абсолютно необходим. Профилактика заболевания осуществляется на основании дородовой диагностики, основанной на цитогенетическом и ультразвуковом обследовании плода (гл. 25). Такое обследование необходимо проводить в двух случаях:

1) если беременная женщина старше 35 лет (в связи со значительным увеличением риска возникновения хромосомных перестроек в этом возрасте);

2) если у одного из родителей больного выявлена робертсоновская транслокация с вовлечением 21 хромосомы.

Патау

Синдром был впервые описан К. Патау в 1960 г. Частота встречаемости синдрома не превышает 1:6000 новорожденных, оба пола поражаются с равной частотой. Так же как и при других формах полных трисомий, дети с СП рождаются с пренатальной гипотрофией, в результате беременности, осложненной многоводием. Клинические признаки синдрома достаточно специфичны и позволяют уже при рождении заподозрить наличие СП. К ним относятся: микроцефалия, тригоноцефалия, расщелина губы и неба, узкие глазные щели, широкий нос с запавшей переносицей, микрофгальмия, дефекты скальпа, а также поли- и синдактилия кистей и/или стоп (рис. 20.4.). Достаточно часто встречаются выраженные пороки развития мозга в виде голопрозэнцефалии, аринэнцефалии, гипоплазии мозжечка и сердца в виде дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок. С различной частотой у больных отмечаются пороки почек, половых органов и кишечника. Тяжелые пороки развития приводят к ранней гибели больных с СП, продолжительность жизни которых редко превышает 1 год. Дети, доживающие до 2—3 летнего возраста, имеют выраженную степень умственной отсталости.