Митохондриальные заболевания: классификация, клиническая картина, особенности наследования, профилактика

Митохондриальные болезни — большая группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением структуры и биохимических процессов в митохондриях. Убедительные данные об этиологической роли мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) при наследственных заболеваниях человека были получены в 1988 г.

Митохондрии — внутриклеточные органеллы, присутствующие в каждой клетке человека (кроме зрелых эритроцитов) в виде нескольких сотен копий.

. Еще в 1963 г. было установлено, что митохондрии, в отличие от других клеточных органелл, имеют свой собственный геном, представленный единственной кольцевой хромосомой длиной в 16569 п.н. (гл. 15). Существует рад особенностей строения и функционирования мтДНК по сравнению с адерным геномом. Прежде всего, это — отсутствие интронов, вследствие чего наблюдается высокая плотность и значительное уменьшение промежутков между генами по сравнению с адерной ДНК. Кроме того, большинство митохондриальных м PH К не содержат 5'- и З'-нетранслиру- емые последовательности. Внутренняя и внешняя цепи митохондриальной хромосомы имеют разную плотность и обозначаются как Н — тяжелая цепь и L — легкая цепь. Ми-тохондриальная ДН К имеет D-петлю, которая представляет собой ее регуляторную область. В D-петле локализован участок начала репликации для Н-цепи. Синтез Н-цепи происходит по часовой стрелке вокруг мтДНК, после прохождения 2/3 цепи начинается репликация L-цепи, которая происходит против часовой стрелки, т.е. в обратном по отношению к Н-цепи направлении. Таким образом, репликация мтДНК предсталя- ет собой двухступенчатый асинхронный процесс.

На основании суммирования этиологических и патогенетических факторов соз-дана современная классификация митохондриальных заболеваний. В соответствие с этой классификацией выделяют три основные группы митохондриальных болезней, которые в свою очередь, включают несколько подгрупп.

1. Болезни, обусловленные дефектами мтДНК:

а) точковыми мутациями

б) делециями

в) изолированными дупликациями или в сочетании с делециями

2. Болезни, обусловленные дефектами ядерной ДНК:

а) мутациями, нарушающими работу электронтранспортной цепи митохондрий;

б) мутациями, нарушающими окислительное фосфорилирование;

в) мутациями, вызывающими дефекты ферментов цикла Кребса;

г) мутациями, нарушающими утилизацию субстратов;

д) мутациями, нарушающими транспорт субстратов.

3. Болезни, обусловленные дефекталш мтДНК, которые вызваны нарушением ядерной ДНК.

а) тканеспецифическими делециями или дупликациями мтДНК;

б) истощением (деплецией) мтДНК.

Общая характеристика метохондриальных заболеваний обусловленных мутациями в метохондриальном геноме.

1. Материнский тип передачи. В настоящее время показано, что все митохондрии человека имеют материнское происхождение и получены человеком с материнской яйцеклеткой. Митохондрии, находящиеся в сперматозоиде, используются им для энергетического обеспечения его проникновения в яйцеклетку. Таким образом, при наличии мутации в том или ином количестве митохондрий яйцеклетки мать может передать мутантные митохондрии свом детям обоего пола.

2. Феномен гетероплазмии. Клетки больного с митохондриальной патологией со-держат мутантные и нормальные митохондрии, распределение которых происходит случайно при клеточном делении.

3. Зависимость тяжести клинических проявлений от характера мутационного повреждения митохондриального генома, содержания мутантной мтДНК в клетке, а также от энергетической потребности различных органов и тканей. По чувствительности к недостатку энергетического субстрата органы можно расположить (в порядке убывания) следующим образом: центральная нервная система, скелетные мышцы, сердечная мышца, почки, печень, эндокринная система. Необходимо отметить, что тяжесть митохондриальных заболеваний прогрессирует с возрастом, что объясняется увеличением числа спонтанно возникающих мутаций в митохондриальной ДНК в процессе старения организма.

4. Высокая частота спорадических случаев. Скорость мутирования митохондри-альной ДНК в 6—17 раз выше, чем ядерной ДНК, что обусловливает высокую частоту спорадических случаев митохондриальных заболеваний и определяет значительную роль мутаций митохондриального генома в возникновении хронических прогрессирующих и дегенеративных заболеваниях человека. Показано, что одной из причин возникновения биоэнергетической недостаточности и слабости сердечной мышцы у людей с 24-летнего возраста являются мутации: прежде всего, делеции в митохондриальном геноме.

Митохондриальные заболевания характеризуются значительным разнообразием клинических проявлений. Описаны различные сочетания следующих клинических признаков:

1) повторные коматозные состояния, сопровождающиеся ацидозом крови и уве-личением концентрации кетоновых тел;

2) задержка физического развития, нанизм;

3) дисфункция щитовидной железы;

4) симптомы поражения различных отделов нервной системы (судороги, атак-сия, полинейропатия, атетоз, изменение мышечного тонуса и др.);

5) миопатии и кардиомиопатии;

6) тубулопатии, витамин-Э-резистентный рахит;

7) диарея, целиакие-подобный синдром;

8) печеночная недостаточность;

9) атрофия зрительных нервов;

10) панцитопения, макроцитарная анемия.

Основные биохимические маркеры митохондриальных заболеваний следующие:

1) увеличение концентрации лактата в крови—лактат-ацидоз, особенно усилива-ющийся при нагрузке глюкозой или физическими упражнениями;

2) гиперкетонемия, в том числе парадоксальная, и гиперкетонурия;

3) нарушение соотношения лактат/пируват в крови;

4) повышение концентрации ацетоацетата и 3-ОН-бутирата.

Определение этих метаболитов должно быть обязательным этапом биохимиче-ской диагностики митохондриальных заболеваний. Однако при интерпретации ре-зультатов исследования необходимо учитывать следующие моменты:

1) повышение концентрации этих метаболитов не дает основания однозначно ди-агностировать наследственное митохондриальное заболевание;

2) диагностическая ценность этих показателей выше после пищевой нагрузки, чем натощак;

3) эти показатели неравнозначны при различных митохондриальных заболеваниях.

В качестве примеров, демонстрирующих особенности проявления и течения мито-хондриальных заболеваний, рассмотрим несколько синдромов: 1) возникающих в результате крупных делеций или точковых мутаций в мтДНК, 2) характеризующих-ся перестройками в мтДНК, которые обусловлены мутациями в ядерном геноме.

Синдром Кернс-Сеира

Заболевание было впервые описано в 1958 г. Большинство случаев обусловлено крупными делециями в мтДНК протяженностью от 2 до 10 т.п.н. Наиболее часто размер делеции составляет 4977 п.н. Очень редко клинические проявления заболе-вания сопровождаются дупликациями или точковыми мутациями в митохондриаль-ном геноме. Большинство описанных случаев — спорадические, что можно объяс-нить как высокой частотой мутирования митохондриальной ДНК, так и ограничен-ной способностью к оплодотворению ооцитов, содержащих крупные делеции в ДНК митохондрий. Предполагается, что наиболее часто делеции возникают в мито-хондриях соматических клеток в период раннего эмбрионального развития. Более чем 50% больных с СКС одновременно с делецией имеют дупликацию D-петли мтДНК, унаследованную ими от матери. Наличие такой дупликации, по-видимому, предрасполагает к появлению делеции. Еще одним фактором, дестабилизирующим митохондриальный геном, могут быть шпилечные структуры, образованные грани-чащими с делециями последовательностями мтДНК. Аномально слившиеся в ре-зультате делеции гены могут транскрибироваться, но не способны к трансляции; та-ким образом, кодируемые ими белки в организме больного отсутствуют.

СИНДРОМ MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные эпизоды)

Синдром MELAS - заболевание, обусловленное точковыми мутациями в митохонд-риальной ДНК. Возраст начала заболевания широко варьирует от младенческого до взрослого, однако наиболее часто первые признаки обнаруживаются в возрасте от 5 до 15 лет. В большинстве случаев болезнь дебютирует инсультоподобными эпизодами, злокачественными мигренями или задержкой психомоторного развития. Наиболее часто инсульты локализуются в височной, теменной или затылочной долях головного мозга, сопровождаются гемипарезом и гемианопсией и имеют тенденцию к быстрому восстановлению. Причиной возникновения инсультов является митохондриальная ангиопатия, характеризующаяся избыточной пролиферацией митохондрий в стенках артериол и капилляров сосудов мозга. По мере прогрессирования заболевания, на фоне рекуррентного характера инсультов нарастает неврологическая симптоматика — у больного возникают мышечная слабость, судороги, миоклонии, атаксия и нейросенсорная тугоухость. В небольшом проценте случаев помимо неврологической симптоматики возникают эндокринные расстройства в виде сахарного диабета и гипофизарного нанизма.

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ДЕЛЕЦИЙ мтДНК

Синдром множественных делеций мтДНК наследуется в соответствии с менделев- скими закономерностями, наиболее часто по аутосомно-доминантному типу. Хара-ктерный признак этих заболеваний - наличие делеций нескольких участков мтДНК, обусловливающих нарушение структуры и функционирования ряда мито-хондриальных генов. Механизм возникновения этих нарушений до конца не выяс-нен. Возможно в его основе лежит возникновение мутаций в ядерных регуляторных генах, контролирующих репликацию мтДНК. Мутации в этих генах могут либо об-легчать процесс возникновения перестройки мтДНК, либо снижать активность фа-кторов, распознающих или элиминирующих спонтанно возникающие перестройки. В настоящее время картировано три таких гена — в области хромосом 10q 23.3-24, Зр 14.1-21 и 4q35 — однако, идентифицирован только один - который кодирует фер-мент аденин-нуклеотид-транслоказу 1, снижение концентрации которой приводит к нарушению метаболизма аденина и нарушению процессов репликации.