К возникновению желудочно-кишечного

кровотечения?

Представьте, что вы врач общей практики, решающий вопрос о

выборе оптимального препарата для лечения депрессии. К вам на

прием пришел 55-летний мужчина, который до недавнего времени был

вполне жизнерадостным и уравновешенным; однако в течение послед-

них двух месяцев он испытывает подавленность и тоску с нарушения-

ми концентрации внимания и ранним пробуждением по утрам, но без

суицидальных мыслей. Вы наблюдали больного в течение 20 лет, хоро-

шо его знаете и расцениваете это состояние как эпизод большой де-

прессии, полагая, что в данном случае показаны антидепрессанты.

В последнее время в качестве препарата первого ряда для лече-

ния депрессии вы назначали селективный ингибитор обратного захвата

серотонина (СИОЗС) пароксетин. Однако в недавно опубликованных

обзорах вы прочитали, что препараты этой группы не более эффек-

тивны, чем трициклические антидепрессанты (ТЦА) [1—], и при тера-

пии препаратами обеих групп доля больных, которые прекращают ле-

чение, одинакова [1—]. Поэтому в некоторых случаях вы опять стали

начинать терапию с нортриптилина. Ваши больные обычно соглаша-

ются на то или иное лечение лишь после обсуждения его возможных

побочных эффектов; многие предпочитают принимать СИОЗС имен-

но из-за большей безопасности препаратов этой группы.

Кроме того, на протяжении предшествующих 5 лет для снижения

интенсивности болей, вызванных остеоартрозом тазобедренного сус-

тава, данный больной принимает кетопрофен (препарат, относящийся

к классу нестероидных противовоспалительных средств, —НПВС) в

дозе 50 мг 3 раза в сутки. Вы вспоминаете об одном обзоре [6], в кото-

ром говорилось, что терапия СИОЗС может повышать риск развития

кровотечений. Поскольку больной уже принимает НПВС, вы начинае-

те сомневаться в целесообразности сочетанного применения этих пре-

паратов из-за возможного возникновения желудочно-кишечного кро-

вотечения. К сожалению, в реферате из базы данных Evidence Based

Mental Health [5], откуда вы обычно черпаете данные о побочных эф-

фектах антидепрессантов, информация по этому вопросу отсутствует.

Вы находите текст обзора [6] среди своих документов и после бег-

лого изучения понимаете, что он не поможет вам по трем причинам:

четкие критерии включения и исключения не приведены, поиск дан-

ных не был систематическим и всеобъемлющим, методологическое

качество представленных исследований не оценивалось (см. главу 10

Обобщение доказательств). Кроме того, в обзоре нет ссылок на ис-

следования, в которых оценивалась бы взаимосвязь между приемом

СИОЗС и риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

Прежде чем давать какие-либо рекомендации, вы должны сами ра-

зобраться в этом вопросе. Поэтому вы сообщаете больному, что ему

показан прием антидепрессантов, но из-за опасений по поводу воз-

можного возникновения желудочно-кишечного кровотечения необхо-

димо проанализировать все имеющиеся данные. Вы назначаете сле-

дующий прием через 2 дня и обязуетесь за это время выработать так-

тику лечения.

ПОИСК ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ

Вы формулируете интересующий вас клинический вопрос следую-

щим образом:

"Повышен ли риск развития тяжелого кровотечения из верхних

отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у взрослых больных,

страдающих депрессией и принимающих СИОЗС, по сравнению

с больными, не принимающими антидепрессанты?".

Вечером того же дня вы начинаете поиск с использованием термина

"serotonin reuptake inhibitor" ("ингибитор обратного захвата серотони-

на") в различных источниках доказательной медицинской информации:

обновляемых базах данных Evidence Based Mental Health, Best Evidence4,

Clinical Evidence, а также в Cochrane Library. В базе данных Evidence Based

Mental Health вы находите 8 обзоров —в томах 1 (1998 г.) и 2 (1999 г.). В

четырех из этих обзоров речь идет о побочных эффектах СИОЗС, но ни

в одном не оценивается частота возникновения желудочно-кишечного

кровотечения. В базе данных Best Evidence4 вы находите 17 статей, столь

же бесполезных для решения вашего вопроса. В Clinical Evidence есть

только обзор, посвященный лечению депрессивных расстройств у взрос-

лых. В Cochrane Library помещены 4 полных систематических обзора и

2 реферата, но ни в одном из них не упоминается о возникновении же-

лудочно-кишечного кровотечения на фоне приема СИОЗС.

Тогда вы решаете использовать поисковые системы MEDLINE:

PubMed и PreMedline (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi). Чтобы сде-

лать поиск максимально эффективным, вы можете либо щелкнуть по

кнопке "Clinical queries" ("Клинические вопросы") в разделе "PubMed

Services", что позволяет воспользоваться прошедшими систематическую

оценку подходами к поиску данных, либо прибегнуть к функции "Search

hedges" ("Границы поиска"), что поможет выявить высококачественные

исследования по оценке риска (см. главу 2 Поиск доказательной инфор-

мации). Запрос может выглядеть следующим образом:

"serotonin reuptake inhibitor" ("ингибитор обратного захвата серото-

нина"; термин для поиска по предметным рубрикам) AND ("И"; логи-

ческий оператор) "bleeding" ("кровотечение"; термин для поиска по

предметным рубрикам).

При этом в разделе "Study category" ("Категория исследований'") вы

выбираете термин "Etiology" ("Этиология"), а в разделе "Emphasis";

("Особое выделение") —термин "Specificity" ("Специфичность"). При

поиске в базе данных MEDLINE материалов, опубликованных в период

с 1966 по 2000 г., вы находите ссылку на эпидемиологическое исследова-

ние, в котором оценивалась взаимосвязь между приемом СИОЗС и час-

тотой возникновения кровотечений из верхних отделов ЖКТ [7]. Полу-

ченные данные свидетельствуют о трехкратном повышении риска воз-

никновения кровотечения на фоне приема СИОЗС. Полагая, что в ма-

териалах этого исследования можно найти ответ на интересующий вас

вопрос, вы копируете полный текст статьи с открытого сайта British

Medical Journal (www.bmj.com) в формате pdf, позволяющем изучать до-

кументы в том виде, в котором они были напечатаны.

ДОСТОВЕРНЫ ЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ?

Врачам часто приходится иметь дело с лицами, которые подвергают-

ся потенциально опасным воздействиям (речь может идти о медицин-

ских вмешательствах или о факторах окружающей среды), в связи с чем

возникает немало важных вопросов. Повышается ли риск выкидыша у

беременных, работающих на компьютере? Повышается ли риск разви-

тия рака предстательной железы после выполнения вазэктомии? Может

ли применение на производстве программ по выявлению и лечению ар-

териальной гипертонии повышать число прогулов? При поиске ответа

на подобные вопросы, врач должен оценить достоверность имеющихся

Данных, выраженность корреляции между предполагаемым фактором

риска и неблагоприятным клиническим исходом, а также применимость

результатов исследования в условиях собственной практики.

Как и при ответе на любой клинический вопрос, следует прежде все-

го искать систематические обзоры по интересующей теме, в которых за

счет применения объективных методов обобщаются все имеющиеся дан-

ные (см. главу 10 Обобщение доказательств). Однако для правильной

интерпретации результатов систематического обзора нужно знать пра-

вила оценки доказательности данных, получаемых в ходе обсервацион-

ных (нерандомизированных) исследований. Применение таких правил

(как и при рассмотрении результатов РКИ) поможет определить, был

ли прогноз одинаковым в основной и контрольной группах не только в

начале исследования, но и на всем его протяжении (табл. 1).

Таблица 1. Рекомендуемым комплекс вопросов, на которые следует ответить

при оценке результатов исследований, посвященных изучению риска

Достоверны ли результаты исследования?

Был ли прогноз одинаковым в основной и контрольной группах в начале ис-

следования?

•Продемонстрировали ли исследователи сходство обеих групп по всем

известным факторам риска, влияющим на изучаемый клинический ис-

ход? Были ли учтены имеющиеся различия при анализе данных9

•Использовались ли в основной и контрольной группах одинаковые

методы для оценки влияния изучаемого фактора риска?

Был ли прогноз одинаковым в основной и контрольной группах на протяже-

нии всего исследования?

•Использовались ли в основной и контрольной группах одинаковые ме-

тоды для оценки клинических исходов9

•Какова доля больных, наблюдавшихся до конца исследования?

Каковы результаты исследования?

•Насколько сильна связь между воздействием фактора риска и клиниче-

ским исходом?

•Насколько точно рассчитан риск развития неблагоприятного клиниче-

ского исхода9

Как можно применить результаты исследования у конкретного больного?

•Совпадают ли характеристики данного больного и участников исследо-

вания?

•Было ли наблюдение за участниками исследования достаточно продол-

жительным?

•Каков риск развития неблагоприятного клинического исхода?

•Следует ли предпринимать меры, направленные на прекращение небла-

гоприятного воздействия?

ПРОДЕМОНСТРИРОВАЛИ ЛИ ИССЛЕДОВАТЕЛИ СХОДСТВО ОБЕИХ ГРУПП

ПО ВСЕМ ИЗВЕСТНЫМ ФАКТОРАМ РИСКА, ВЛИЯЮЩИМ НА ИЗУЧАЕМЫЙ

КЛИНИЧЕСКИЙ ИСХОД? БЫЛИ ЛИ УЧТЕНЫ ИМЕЮЩИЕСЯ РАЗЛИЧИЯ

ПРИ АНАЛИЗЕ ДАННЫХ?

Результаты исследований, посвященных изучению факторов риска,

могут быть ошибочными, если прогноз в основной группе (участники,

подвергающиеся воздействию предполагаемого фактора риска) и в кон-

трольной группе с самого начала был неодинаковым. Например, нас

интересует, как госпитализация влияет на смертность. Если просто срав-

нить уровень смертности среди госпитализированных больных и среди

лиц того же возраста и пола в общей популяции, можно было бы сделать

вывод о том, что сама по себе госпитализация смертельно опасна; одна-

ко вряд ли кто-либо воспримет это серьезно. Понятно, что госпитали-

зируют только больных людей, а у них риск смерти выше. При исполь-

зовании упрощенного подхода может сложиться ложное (т.е. не осно-

ванное на причинно-следственных отношениях) впечатление о наличии

связи между воздействием (в данном случае госпитализацией) и клини-

ческим исходом (в данном случае смертью). В целом состояние лиц, об-

ращающихся за медицинской помощью или принимающих лекарствен-

ные препараты, хуже, чем у тех, кто в этом не нуждается. Без учета этого

обстоятельства повышается вероятность недостоверных выводов о при-

чинно-следственных связях между применением медицинского вмеша-

тельства и развитием неблагоприятных эффектов.

Как убедиться в том, что в начале исследования риск развития того

или иного неблагоприятного клинического исхода в сравниваемых груп-

пах был одинаковым? При оценке влияния факторов риска в ходе РКИ

вероятность возникновения систематической ошибки гораздо ниже, чем

в ходе исследований любого другого типа, поскольку рандомизация яв-

ляется наилучшим методом формирования групп, однородных по всем

известным и неизвестным характеристикам (см. главу 4 Исследования,

посвященные эффективности лечения). Хотя РКИ обычно проводят с це-

лью оценки эффективности вмешательства, полученные данные позво-

ляют судить и о его безопасности. Неожиданные результаты некоторых

РКИ (например, в тех случаях, когда применение препарата, который

считали более эффективным, приводит к повышению смертности) де-

монстрируют возможность использования исследований с такой струк-

турой для оценки риска (см. главу 2В1 на компакт-диске).

Существуют две причины, по которым обычно не удается найти РКИ,

помогающее ответить на вопрос, действительно ли предполагаемое вред-

Таблица 2. Принципы организации, достоинства и недостатки исследований

с различной структурой

Структура

исследования

Показатели,

оцениваемые

в начале

исследования

Показатели,

оцениваемые

в конце

исследования

Достоинства

Недостатки

Когортное

исследование

Влияние

изучаемого

фактора

Клинические

исходы

Исследование

случай-

контроль

Клинические

исходы

Влияние

изучаемого

фактора

РКИ Влияние

изучаемого

фактора

Неблагопри-

ятные

клинические

исходы,

побочные

эффекты

Допустимо

при невоз-

можности

проведения

рандомизации

Не требует

больших затрат

времени

и крупной

выборки

Вероятность

возникновения

систематичес-

ких ошибок

низкая

Высока

вероятность

возникновения

систематичес-

ких ошибок,

достоверность

результатов

ограничена

Высока

вероятность

возникновения

систематичес-

ких ошибок,

достоверность

результатов

ограничена

Не всегда

осуществимо;

часто

результаты

неприменимы

к различным

популяциям

больных

ное воздействие оказывает неблагоприятный эффект. Во-первых, не-

этично проводить такую рандомизацию, в результате которой кто-то из

участников будет подвергаться воздействию опасных для здоровья фак-

торов (в том числе неэффективному лечению). Даже если поступиться

этим принципом, информированные больные не согласятся на подоб-

ный эксперимент.

Во-вторых, нас часто интересуют редкие и тяжелые побочные эффек-

ты, которые могут быть зарегистрированы только при длительном на-

блюдении, после лечения десятков тысяч больных. Например, даже в

очень крупном РКИ [8] не удалось выявить взаимосвязь между прие-

мом клопидогрела и развитием тромботическои тромбоцитопеническои

пурпуры, однако такая связь была обнаружена в более позднем обсерва-

ционном исследовании [9]. В ходе РКИ, которые проводятся специаль-

но для оценки побочных эффектов, эти эффекты можно выявить даже

при низкой (1%) частоте их возникновения [10, 11]; в таких случаях це-

лесообразно также выполнение мета-анализа [12]. Если частота разви-

тия неблагоприятного клинического исхода меньше 1 на 100 участни-

ков, следует проводить РКИ с очень большой выборкой и продолжи-

тельным наблюдением; это проблематично по организационным и фи-

нансовым соображениям.

Поскольку при поиске ответа на большинство вопросов о факторах

риска врач не найдет подходящих РКИ, он должен знать иные методы,

способные уравновесить прогноз в сравниваемых группах. Для этого сле-

дует ознакомиться со структурой обсервационных исследований (табл. 2).