Когортные исследованияПри проведении когортного исследования формируют две группы (когорты), лишь в одной из которых участники подвержены изучаемо- му воздействию; в ходе последующего наблюдения в обеих когортах ре- гистрируют возникновение изучаемого клинического исхода. Так, в од- ном подобном исследовании оценивалась частота развития неблагопри- ятных клинических исходов в перинатальном периоде у детей грудного возраста, отцы которых были заняты в печатном производстве и под- вергались воздействию свинца и органических растворителей. В срав- ниваемые когорты включили всех мужчин, которые состояли в профес- сиональных союзах печатников в Осло [13]. Сортируя участников по роду профессиональной деятельности, исследователи определяли, кто под- вергался влиянию вышеуказанного фактора риска. Оказалось, что в со- ответствующей когорте в 8 раз повысился риск преждевременных родов у жен участников, но не изменилась частота возникновения врожден- ных уродств у детей. Результатам когортных исследований можно доверять, если небла- гоприятные клинические исходы развиваются редко. Так, частота воз- никновения желудочно-кишечного кровотечения с клиническими про- явлениями на фоне приема НПВС составляет примерно 1,5 на 1000 че- ловеко-лет лечения; у лиц, не принимающих НПВС, этот показатель составляет 1,0 на 1000 человеко-лет [14]. Поскольку частота возникно- вения желудочно-кишечного кровотечения вне воздействия указанного фактора риска очень мала (0,1%), то в РКИ, способное выявить повы- шение риска на 50%, пришлось бы включить огромное число участни- ков (около 75 000 в каждой группе); только в этом случае статистическая мощность (чувствительность) исследования будет достаточной для проверки гипотезы о том, что прием НПВС повышает частоту кровоте- чений [15]. Такое РКИ провести невозможно; а вот проведение когорт- ного исследования (с использованием информации из крупных баз дан- ных медицинских учреждений) вполне реально Достоверность оценки влияния потенциально вредных факторов в обсервационном исследовании может быть снижена из-за различий в ис- ходном риске развития изучаемого клинического исхода в сравниваемых группах. Например, при оценке влияния приема НПВС на частоту воз- никновения желудочно-кишечного кровотечения возраст больных может коррелировать как с приемом НПВС, так и с частотой развития кровоте- чения. Другими словами, поскольку больные, принимающие НПВС, бу- дут старше, а риск кровотечения также повышен у пожилых больных, то при анализе результатов обязательно следует учитывать такой дополни- тельный фактор, как возраст (вмешивающийся фактор); в противном слу- чае обоснованность вывода о взаимосвязи между повышенным риском возникновения кровотечения и приемом НПВС будет сомнительной. Поскольку в группах участников, подвергающихся (добровольно или в процессе лечения) или не подвергающихся потенциально неблагопри- ятным воздействиям, возможно наличие дополнительных неучтенных факторов, никогда нельзя быть уверенным, что характеристики участ- ников в группах сравнения сопоставимы. Более того, следует предпола- гать, что эти характеристики по многим причинам различаются. Врачи редко рекомендуют препараты, применение которых, по их мнению, может подвергнуть больных дополнительному риску, и стараются назна- чать лекарственные средства с менее выраженными побочными эффек- тами. Так, в одном из первых испытаний кетопрофена доля больных, лечившихся по поводу язвенной болезни в предшествующие 2 года, в основной группе составила 24,1%, а в контрольной группе —только 15,7% [16]. По-видимому, информационные материалы фирмы-произ- водителя убедили врачей, что новый препарат реже вызывает желудоч- но-кишечное кровотечение, чем другие НПВС. Последующее сравне- ние кетопрофена с другими препаратами этого фармакологического класса может создать ложное впечатление о том, что частота кровотече- ний в основной группе повышается, поскольку именно кетопрофен бу- дут назначать больным, у которых риск развития желудочно-кишечно- го кровотечения и так высок. Применение бензодиазепинов у пожилых больных можно рассмат- ривать в качестве еще одного примера того, как избирательное назначе- ние препаратов с более редкими и менее выраженными побочными эф- фектами способно вызвать перераспределение риска. Этот феномен на- зывают систематической ошибкой, связанной с назначением препаратов с учетом прогноза [17, 18]. При анализе данных, полученных в период с 1977 по 1979 г., W. Ray et al. [19] выявили статистически значимую зави- симость между применением бензодиазепинов длительного действия и повышенным риском падений (ОР=2,0 при 95% ДИ от 1,6 до 2,5); одна- ко при анализе более поздних данных (с 1984 по 1985 г.) эта связь уже отсутствовала (ОР=1,3 при 95% ДИ от 0,9 до 1,8). Скорее всего, это объ- ясняется тем, что в ранних исследованиях бензодиазепины избиратель- но назначали больным с деменцией и тревожностью или психомотор- ным возбуждением, у которых риск падений был исходно высоким. По- сле опубликования сообщений о взаимосвязи между применением бен- зодиазепинов и падениями врачи начали проявлять особую осторож- ность, избегая назначать эти препараты больным, у которых риск паде- ний и так высок; в итоге отмеченная ранее взаимосвязь перестала выяв- ляться. Вот почему исследователи должны документировать характеристи- ки участников в обеих группах и либо представлять доказательства их сопоставимости, либо применять статистические методы коррекции результатов с учетом имеющихся различий (т.е. рассчитывать стандар- тизованные показатели). Поскольку невозможно сформировать группы, идеально совпадающие по возрасту участников, при анализе результа- тов следует вносить соответствующие поправки. Эффективная коррекция результатов с учетом различий в прогности- ческих факторах возможна лишь при точном измерении последних. В крупных базах данных официальных учреждений (позволяющих сфор- мировать выборку, достаточно большую для оценки частоты развития редких клинических исходов) характеристики конкретных больных мо- гут быть неполными или неточными. Изучая эту проблему, J.G. Jollis et al. [20] сравнили точность информации об одних и тех же больных, ко- торая содержалась в базе данных страховой компании и в личной базе данных кардиолога, занимавшегося научными исследованиями. Пока- зано, что коэффициент согласия (к) между сравниваемыми базами дан- ных был высоким для наличия сахарного диабета (к=0,83; см. главу 2С на компакт-диске) и инфаркта миокарда (к=0,76), умеренным для арте- риальной гипертонии (к=0,56), низким для сердечной недостаточности (к=0,39) и очень низким для курения (к=0,19). Более подробно ограни- чения баз данных официальных учреждений рассматриваются в главе 2В на компакт-диске. Даже в тех случаях, когда исследователи сообщают о сопоставимости факторов, которые могут повлиять на прогноз в сравниваемых когор- тах, и применяют статистические методы коррекции, распределение важных прогностических факторов, оставшихся неизвестными или не- измеренными, может оказаться разным и по-разному повлиять на изу- чаемый клинический исход. Возвращаясь к нашему примеру, отметим, что повышенный риск кровотечения может быть связан не только с прие- мом НПВС, но и с особенностями самой болезни, по поводу которой эти препараты необходимо применять. Поэтому выводы, полученные в когортном исследовании, всегда менее обоснованны по сравнению с результатами хорошо спланированного РКИ Исследования случай—к онтроль Проведение когортного исследования может оказаться нецелесо- образным, если изучаемый клинический исход развивается редко или очень медленно. В подобных ситуациях можно сначала сформировать группу случаев (включающую больных, у которых уже наступил изу- чаемый клинический исход), а затем подобрать контрольную группу из лиц без данного заболевания или состояния, схожую по важным прогностическим характеристикам (возраст, пол, наличие сопутст- вующих заболеваний и др.). В исследовании случай—контроль можно рассчитать в обеих группах долю больных, подвергавшихся тем или иным неблагоприятным воздействиям (в том числе множественным), и провести коррекцию результатов с учетом известных и измеряемых прогностических факторов. Подобная структура исследования была, например, использована для демонстрации существования взаимосвязи между приемом диэтилстильб- эстрола беременными и развитием аденокарциномы влагалища у их до- черей спустя многие годы [21]. При проведении РКИ или проспектив- ного когортного исследования для выявления такой причинно-след- ственной связи потребовалось бы как минимум двадцатилетнее наблю- дение и, учитывая редкость заболевания, включение сотен тысяч участ- ниц В рамках исследования случай—контроль были сформированы две группы. Больные с аденокарциномой влагалища были отнесены к ос- новной группе (п=8), молодые женщины без аденокарциномы —к кон- трольной группе (п=32), после чего в обеих группах ретроспективно оце- нивалась частота воздействия предполагаемого неблагоприятного фак- тора (прием диэтилстильбэстрола матерью участницы во время беремен- ности). Была выявлена сильная взаимосвязь между воздействием дан- ного препарата на плод и последующим развитием аденокарциномы влагалища; при этом вероятность влияния случая оказалась минималь- ной (р<0,00001). Таким образом, ответ на поставленный вопрос был по- лучен в весьма сжатые сроки (без многолетнего наблюдения) и с исполь- зованием небольшой выборки (всего 40 женщин). В качестве другого примера можно рассмотреть исследование слу- чай—контроль, проведенное для выявления возможной зависимости между применением Р-агонистов при бронхиальной астме и смертно- стью; с этой целью была использована компьютерная база данных, в которой содержались сведения о получателях медицинских страховых услуг (95% населения провинции Саскачеван на западе Канады) и на- значении лекарственных препаратов [22] В основную группу включили 129 больных со смертельным (или угрожавшим жизни) приступом брон- хиальной астмы, а в контрольную группу —655 больных с более легкой формой этого заболевания. Тенденция к более частому применению fi-агонистов при более тя- желой форме бронхиальной астмы может привести к ложному выводу о наличии прямой связи между этим вмешательством и риском смерти. Однако исследователи попытались учесть возможное влияние такого фактора, как тяжесть заболевания, путем определения числа госпита- лизаций в течение 24 мес до смерти (в основной группе) или до включе- ния в исследование (в контрольной группе), а также индекса общей дозы лекарственных препаратов. В итоге была выявлена связь между регуляр- ным применением высоких доз (З-агонистов с помощью ингалятора-до- затора и повышенным риском смерти от бронхиальной астмы (0111=2,6 в пересчете на 1 флакон в месяц; 95% ДИ от 1,7 до 3,9); статистическая значимость полученных данных сохранялась и после их коррекции с учетом тяжести заболевания. На результаты исследований случай—контроль, как и на результаты когортных исследований, могут влиять неучтенные факторы, особенно если изучаемое воздействие изменяется с течением времени. Например, число госпитализаций и общая доза препаратов вряд ли полностью от- ражают тяжесть БА. Кроме того, усилить выявленную связь могло нали- чие других вредных привычек у больных, злоупотребляющих |3-агони- стами. Неправильный отбор больных в контрольную группу также мо- жет способствовать незаметному для авторов искажению результатов. Например, при изучении взаимосвязи между потреблением кофе и раз- витием рака поджелудочной железы обе группы были сформированы из больных, наблюдавшихся у одних и тех же врачей [23]. В контрольной группе больные страдали различными желудочно-кишечными заболе- ваниями, обострявшимися при употреблении кофе; поэтому многие больные исключали этот продукт из своего рациона. В итоге исследова- тели выявили связь между употреблением кофе (которое у больных ос- новной группы было таким же, как в общей популяции) и развитием рака поджелудочной железы. В дальнейших исследованиях с правильно подобранной контрольной группой наличие этой связи подтвердить не удалось [24, 25]. Таким образом, достоверность результатов обсерваци- онных исследований всегда ограничена, даже если была проведена кор- рекция результатов с учетом всех известных факторов, влияющих на прогноз.
|
