ПОИСК ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИВы поднимаетесь в библиотеку, садитесь за компьютер и входите в базу данных PubMed. На ее странице, посвященной клиническим во- просам (www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query/static/clinical.html), вводите ключевые слова "diagnosis" ("диагноз") и "specificity" ("специфич- ность"), позволяющие провести поиск исследований, посвященных ди- агностике. Введя также ключевые слова "СТ" ("КТ") и "appendicitis"; ("аппендицит"), вы получаете список из 39 ссылок. После этого вы ог- раничиваете условия поиска (англоязычные статьи, рефераты которых были опубликованы в течение предыдущих 5 лет); в списке остается 18 ссылок, включая рефераты 2 описательных обзоров, 4 ретроспективных исследований, 2 исследований, посвященных выявлению специфиче- ских КТ-признаков аппендицита, и 2 исследований, посвященных об- следованию отдельных групп больных. В 2 рефератах отсутствует коли- чественная информация об информативности КТ, 1 реферат опублико- ван в журнале, который не выписывает больничная библиотека. В ос- тавшихся 5 рефератах сообщается о высокой диагностической точности КТ. Название наиболее поздней статьи указывает на то, что в данном исследовании оценивалась информативность спиральной КТ при про- ведении дифференциальной диагностики между аппендицитом и ост- рыми гинекологическими заболеваниями; при этом клинические харак- теристики участников были схожими с характеристиками вашей боль- ной [1]. Статья, опубликованная в New England Journal of Medicine, поя- вилась гораздо раньше; в ней преимущественно оценивается эффектив- ность затрат при выполнении КТ, а не информативность этого метода диагностики. Поэтому вы решаете изучить материалы более позднего исследования, ценность которого в вашей ситуации должна быть выше. В процессе последующего обсуждения достоверности и применимо- сти результатов исследований, посвященных изучению информативно- сти диагностических тестов, мы не раз будем вспоминать два клиниче- ских примера с использованием вентиляционно-перфузионной сцин- тиграфии легких при предполагаемой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА; см. главу 6 Диагностика) и КТ при предполагаемом аппендици- те. При оценке исследований, посвященных интерпретации результа- тов диагностических тестов, рекомендуется ответить на целый комплекс вопросов, приведенных в табл. 1. Таблица 1. Рекомендуемый подход к оценке исследования, посвященного интерпретации результатов различных диагностических тестов Достоверны ли результаты исследования? •Всегда ли точны результаты диагностических тестов? •Применялся ли в группах лечения и контроля слепой метод при сравнении результатов изучаемого диагностического теста и "золотого стандарта"? •Повлияли ли результаты изучаемого диагностического теста на решение о необходимости применения "золотого стандарта"? Каковы результаты исследования? •Какие значения отношения правдоподобия соответствуют возможному диа- пазону результатов изучаемого диагностического теста? Как можно применить результаты исследования на практике? •Настолько ли убедительны данные о воспроизводимости результатов изу- чаемого теста и интерпретация этих данных, чтобы их можно было приме- нить в условиях вашей практики? •Возможно ли применение полученных результатов у конкретного больного? •Окажут ли полученные результаты влияние на вашу тактику ведения больных? •Улучшится ли качество оказания медицинской помощи вследствие приме- ДОСТОВЕРНЫ ЛИ ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ? ВСЕГДА ЛИ ТОЧНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ТЕСТОВ? Применение диагностического теста должно помочь различить за- болевания со сходной клинической картиной (которые без использова- ния такого теста могут остаться не выявленными). Почти любой диаг- ностический тест должен позволить отличать здоровых людей от боль- ных; однако такая характеристика метода не отражает его клиническую ценность. Об этом можно судить только по результатам исследований, условия проведения которых были максимально приближены к клиниче- ским. Существует и другой подход, позволяющий определить клиниче- скую значимость результатов диагностического теста; для этого следует вернуться к рисунку в главе 6 Диагностика. Так, обследование оправдано лишь в тех случаях, когда клиническая картина не позволяет ни отверг- нуть рассматриваемый диагноз, ни начать лечение безотлагательно (т.е. вероятность этого диагноза находится между значениями ПДО и ПЛ). Важность правильного выбора популяции, в которой следует при- менять определенный диагностический тест, можно продемонстри- ровать с помощью следующего примера. В одном из исследований [2] определяли уровень карциноэмбрионального антигена; он оказал- ся повышенным у 35 из 36 больных раком толстой кишки в поздней стадии, но был существенно ниже при других заболеваниях. Полу- ченные результаты указывали на то, что такой радиоиммунный ана- лиз может быть полезным при диагностике рака толстой кишки (или даже в качестве скринингового метода). Однако в дальнейших иссле- дованиях, включавших больных раком толстой кишки в более ран- них стадиях и больных со злокачественными опухолями иной лока- лизации или другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (т.е. с заболеваниями разной природы, но схожими по клиническим проявлениям), точность данного метода не подтвердилась; поэтому врачи отказались от его использования при диагностике рака и при скрининговых обследованиях. Определение уровня карциноэмбрио- нального антигена оказалось оправданным только как часть ком- плексного обследования, проводимого в ходе наблюдения за больны- ми с подтвержденным раком толстой кишки [3]. J.G. Lijmer et al. [4] провели эмпирическую оценку вероятности возникновения систематической ошибки в исследованиях, посвящен- ных диагностике, определяя зависимость между структурой исследо- вания и показателями информативности диагностического метода. Было выявлено существенное завышение информативности изучае- мых методов (т.е. возможности подтвердить или отвергнуть наличие определенного заболевания) в тех случаях, когда в контрольную груп- пу включались только лица без этого заболевания (0111=3,0 при 95% ДИ от 2,0 до 4,5). Более правильно было организовано исследование PIOPED, про- демонстрировавшее информативность применения вентиляционно- перфузионной сцинтиграфии легких при диагностике ТЭЛА, посколь- ку в это исследование включались самые разные больные (с высокой, средней и низкой вероятностью наличия этого заболевания) [5]. В другом исследовании последовательное включение небеременных женщин с предполагаемым острым аппендицитом или острыми ги- некологическими заболеваниями, обратившихся в отделение неот- ложной медицинской помощи крупной многопрофильной больницы, обеспечило формирование репрезентативной выборки для оценки информативности КТ при дифференциальной диагностике данных состояний. ПРИМЕНЯЛСЯ ЛИ В ГРУППАХ ЛЕЧЕНИЯ И КОНТРОЛЯ СЛЕПОЙ МЕТОД ПРИ СРАВНЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИЗУЧАЕМОГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МЕТОДА и "золотого СТАНДАРТА"? О точности изучаемого диагностического теста лучше всего судить при сравнении его результатов с результатами "золотого стандарта" — стандартного диагностического метода (например, гистологического исследования биоптатов, хирургического вмешательства или длитель- ного наблюдения), который должен применяться у всех больных нарав- не с изучаемым тестом [6]. В исследовании PIOPED в качестве такого стандарта использовали АПГ, информативность которой настолько вы- сока, насколько это возможно в условиях прижизненного обследования. Лишь в том случае, когда изучаемый диагностический тест является частью "золотого стандарта", результаты исследования могут оказаться недостоверными. Например, в одном исследовании [7] оценивалась информативность одновременного определения уровня амилазы в сы- воротке крови и моче при диагностике панкреатита. В качестве "золо- того стандарта" исследователи применяли результаты комплексного обследования, включавшего и указанные тесты. При таком подходе оцен- ка информативности изучаемых методов могла оказаться завышенной. Таким образом, изучаемый диагностический тест и "золотой стандарт"; должны быть независимыми методами. Если при чтении статьи вы сомневаетесь в точности использован- ного "золотого стандарта" (помня при этом, что идеальных диагно- стических методов не существует), полученные результаты нельзя считать достоверными. Если вы полагаете, что "золотой стандарт" был выбран правильно, следует задать вопрос, применялся ли слепой ме- тод при сравнении его результатов и результатов изучаемого диагно- стического теста (при использовании данного метода лица, оцени- вающие результаты одного теста, не должны знать о результатах дру- гого). Опыт клинической работы указывает на необходимость соблю- дения этого правила. Так, увидев узелковое образование на компью- терной томограмме легких, врач обнаружит его и на рентгенограм- мах (хотя ранее оно не было диагностировано); имея результаты эхо- кардиографии, можно услышать и те шумы, которых раньше не на- ходили. В уже упоминавшемся исследовании J.G. Lijmeret al. [4] была продемонстрирована пусть небольшая, но реальная возможность воз- никновения систематической ошибки, связанной с отказом от при- менения слепого метода при оценке полученных результатов (0111=1,3 При 95% ДИ от 1,0 до 1,9). Чем выше вероятность того, что знание результатов "золотого стан- дарта" повлияет на интерпретацию результатов изучаемого диагности- ческого теста (и наоборот), тем большее значение имеет использование слепого метода. В отчете об исследовании PIOPED не было указано, что при оценке результатов диагностических тестов применялся слепой ме- тод. Однако из этого отчета следует, что исследователи приложили мак- симум усилий для получения воспроизводимых результатов; поэтому можно предположить, что их оценка была независимой. Переписка с одним из авторов подтвердила данное предположение. В исследовании, посвященном определению информативности КТ при диагностике аппендицита, в качестве "золотого стандарта" исполь- зовалось хирургическое вмешательство с последующим гистологическим исследованием операционного материала. В тех случаях, когда от опе- рации было решено воздержаться, за "золотой стандарт" принимали результаты последующего наблюдения продолжительностью не менее 2 мес (данные получены в процессе амбулаторного обследования или оп- росов по телефону). В отчете об исследовании не сообщалось, в какой степени врачи были осведомлены о результатах КТ. В тех случаях, когда окончательный диагноз ставился после длительного наблюдения, такая осведомленность могла способствовать завышенной оценке информа- тивности КТ. ПОВЛИЯЛИ ЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧАЕМОГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МЕТОДА НА РЕШЕНИЕ О НЕОБХОДИМОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ "ЗОЛОТОГО СТАНДАРТА*'? Оценка характеристик диагностического теста будет неверной, если на основании его результатов выносилось решение о необходимости подтверждения диагноза с помощью "золотого стандарта". В этих слу- чаях можно говорить о наличии систематической ошибки, связанной с подтверждением диагноза [8, 9] или установлением окончательного ди- агноза [10, 11]. Подобная систематическая ошибка возникает, напри- мер, в ходе обследования больных с предполагаемой ишемической бо- лезнью сердца (ИБС), когда при положительном результате пробы с физической нагрузкой коронарную ангиографию ("золотой стандарт") выполняют чаще, чем при отрицательном результате этой пробы. В своем исследовании J.G. Lijmer et al. [4] отметили высокую вероятность возник- новения систематической ошибки, связанной с порядком обследования боль- ных (применением различных стандартных диагностических методов при положительных и отрицательных результатах изучаемого теста). Наличие такой систематической ошибки не исключено в исследова- нии PIOPED. В тех случаях, когда оценка результатов вентиляционно- перфузионной сцинтиграфии легких была более благоприятной для больного ("нормальные или почти нормальные", "низкая вероятность наличия ТЭЛА"), АПГ выполнялась реже (69%), чем при менее благо- приятных оценках результатов сцинтиграфии (92%). Это не удивитель- но, поскольку при низкой вероятности наличия ТЭЛА врачи обычно избегают назначать исследование с высоким риском развития тяжелых осложнений. Если бы авторы исследования PIOPED ограничились применением указанных методов, читатели могли сделать вывод о возможном нали- чии достаточно большой систематической ошибки, обусловленной раз- личной частотой выполнения АПГ при разных результатах сцинтигра- фии легких (свидетельствующих о низкой или высокой вероятности на- личия ТЭЛА). Однако у 150 больных с "низкой вероятностью наличия ТЭЛА", а также с "нормальными или почти нормальными" результата- ми сцинтиграфии легких (в 136 случаях АПГ не выполняли, в 14 случаях ее результаты оказались сомнительными) применялся альтернативный "золотой стандарт": диагноз ТЭЛА исключали в тех случаях, когда со- стояние больных не ухудшалось в отсутствие терапии антикоагулянта- ми. Таких больных наблюдали в течение 1 года. За весь период наблюде- ния клинических признаков ТЭЛА не было отмечено ни у одного из этих больных, что позволило сделать заключение об отсутствии клинически значимой ТЭЛА (если под клинически значимой понимается ТЭЛА, при которой необходимо применять антикоагулянты для предотвращения развития осложнений) на момент проведения вентиляционно-перфузи- онной сцинтиграфии легких. В исследовании, посвященном определению информативности КТ, "золотой стандарт" применялся у всех больных. При этом не исключе- но, что на его выбор (операция или наблюдение) повлияли результаты изучаемого диагностического теста. Как упоминалось выше, оценка информативности КТ при постановке окончательного диагноза оказа- лась существенно завышенной. КАКОВЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ? КАКИЕ ЗНАЧЕНИЯ ОТНОШЕНИЯ ПРАВДОПОДОБИЯ СООТВЕТСТВУЮТ ВОЗМОЖНОМУ ДИАПАЗОНУ РЕЗУЛЬТАТОВ ИЗУЧАЕМОГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ТЕСТА? Диагностический процесс начинается, когда больной с определен- ными субъективными и объективными клиническими проявлениями обращается за медицинской помощью. Представьте себе 2 больных (78- летняя женщина через 10 дней после хирургического вмешательства и 28-летний мужчина с выраженной тревожностью) с болью в грудной клетке и одышкой, но без признаков пневмонии, обструкции дыхатель- ных путей или сердечной недостаточности; врач предполагает у них на- личие ТЭЛА. Исходная (претестовая) вероятность такого диагноза у дан- ных больных различна: у пожилой женщины она высокая, у молодого мужчины низкая. Даже при получении одинаковых результатов венти- ляционно-перфузионной сцинтиграфии легких (например, "промежу- точная вероятность наличия ТЭЛА") тактика лечения у них также будет разной. Пожилой больной показано немедленное применение гепари- на, молодому мужчине —дополнительное обследование. Рассмотрение этих клинических примеров позволяет сделать два вы- вода. Во-первых, результаты сцинтиграфии легких не всегда однознач- но свидетельствуют о наличии ТЭЛА. В данных примерах они лишь из- менили вероятность предполагаемого диагноза, т.е. послетестовая веро- ятность оказалась отличной от претестовой. Степень и направленность этого изменения (от претестовой до послетестовой вероятности) зави- сят от характеристик того или иного диагностического теста, из кото- рых наибольшее значение имеет отношение правдоподобия (ОП). В табл. 2 представлены результаты исследования PIOPED, в котором участвовал 251 больной с ТЭЛА, подтвержденной при АПГ, и 630 боль- ных, у которых этот диагноз был отвергнут после проведения АПГ или в ходе наблюдения. При анализе данных, полученных в ходе этого иссле- дования, были использованы 4 варианта оценки результатов вентиля- ционно-перфузионной сцинтиграфии легких: "высокая вероятность наличия ТЭЛА", "промежуточная вероятность наличия ТЭЛА", "низкая вероятность наличия ТЭЛА" и "нормальные или почти нормальные";. Часто ли "высокая вероятность наличия ТЭЛА" может выявляться у боль- ных с подтвержденным позднее диагнозом? Из табл. 2 следует, что такие результаты сцинтиграфии были получены у 102 (40,6%, или 0,406) из 251 больных. Часто ли "высокая вероятность наличия ТЭЛА" может выяв- ляться у больных с отвергнутым позднее диагнозом? Из той же таблицы следует, что такие результаты сцинтиграфии были получены у 14 (2,2%, или 0,022) из 630 больных с предполагаемым вначале, но затем отверг- нутым диагнозом ТЭЛА. Соотношение этих двух показателей называют ОП; для такого результата сцинтиграфии, как "высокая вероятность на- личия ТЭЛА", ОП = 0,406 / 0,022 = 18,3. Другими словами, вероятность получения подобного результата в 18,3 раза выше при наличии ТЭЛА, чем в ее отсутствие. Таблица 2. Характеристики вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких при диагностике ТЭЛА (по данным исследования PIOPED) Оценка результатов сцинтиграфии "Высокая вероятность наличия ТЭЛА"; "Промежуточная вероятность наличия ТЭЛА"; "Низкая вероятность наличия ТЭЛА"; "Нормальные или почти нормальные"; Всего имеется число доля больных больных 102/251 = 0,406 105 105/251 = 0,418 39/251 = 0,155 5 5/251 =0,020 251 ТЭЛА число больных 14 217 273 126 отсутствует доля больных 14/630 = 0,022 217/630 = 0,344 = 0,433 = 0,200 Оп 18,3 1,20 Аналогичным образом можно рассчитать значение ОП для любых результатов диагностического теста. Такой расчет позволяет ответить сразу на 2 вопроса. Во-первых, как часто можно получить определен- ный результат теста при реальном наличии предполагаемого заболева- ния? Во-вторых, как часто этот же результат теста может быть получен в отсутствие данного заболевания? Для такого результата вентиляцион- но-перфузионной сцинтиграфии легких, как "низкая вероятность на- личия ТЭЛА", ответ на первый вопрос будет выглядеть следующим обра- зом: 39 / 251 = 0,155; на второй: 273 / 630 = 0,433; при этом ОП = 0,155/ 0,433 = 0,36. В табл. 3 приводятся значения ОП и для других результатов сцинтиграфии, применявшейся для диагностики ТЭЛА. Что означают все эти цифры? Величина ОП указывает на соотноше- ние претестовои и послетестовои вероятности наличия определенного заболевания, т.е. на то, в какой степени претестовая вероятность повы- сится или понизится после получения результатов диагностического тес- та. Если ОП=1,0, послетестовая вероятность равна претестовои. Значе- ние ОП>1,0 свидетельствует о повышении вероятности наличия пред- полагаемого заболевания; чем больше значение ОП, тем выше эта веро- ятность. И наоборот, при ОП<1,0 вероятность наличия этого заболева- ния снижается; чем меньше значение ОП, тем ниже эта вероятность. Какое значение ОП можно считать "большим" или "маленьким"? Обычно понимание этого приходит с опытом, однако можно использо- вать следующее правило приблизительной оценки ОП: •Значения ОП> 10 или <0,1 указывают на существенные, час- то решающие различия между пре- и послетестовой веро- ятностью. •Значения ОП от 5 до 10 и от 0,1 до 0,2 указывают на умерен- но выраженные различия между пре- и послетестовой ве- роятностью. •Значения ОП от 2 до 5 и от 0,5 до 0,2 указывают на незначи- тельные (но иногда клинически важные) различия между пре- и послетестовой вероятностью. •Значения ОП от 1 до 2 и от 0,5 до 1 указывают на небольшое (и редко имеющее клиническое значение) изменение пре- тестовой вероятности. Каким образом можно рассчитать послетестовую вероятность, зная величину и клиническую значимость ОП? Оперировать значениями правдоподобия напрямую (как оперируют значениями вероятности или процентами) нельзя. Сначала нужно выразить претестовую вероятность в виде шансов, умножить полученный результат на значение ОП, а за- тем перевести послетестовое значение шансов в послетестовую вероят- ность. Эти расчеты не очень сложны (см. главу 4 раздела II Лечение и понимание результатов исследования: измерение корреляции), но они од- нообразны и отнимают время. К счастью, есть более простой способ. Номограмма, предложенная T.J. Fagan [12], позволяет легко опреде- лить изменение претестовой вероятности после применения диагности- ческого теста (см. рисунок). В левой колонке номограммы приведены значения претестовой вероятности, в средней колонке —значения ОП, в правой колонке —значения послетестовой вероятности. Чтобы опре- делить послетестовую вероятность, нужно продолжить прямую линию, соединяющую значения претестовой вероятности и ОП. Вернемся к примеру с пожилой женщиной, у которой предполагает- ся возникновение ТЭЛА после выполнения хирургического вмешатель- ства на органах брюшной полости. Большинство врачей согласятся с тем, что в этом случае претестовая вероятность наличия ТЭЛА достаточно высока и составляет около 70%. Допустим, что результаты вентиляци- онно-перфузионной сцинтиграфии также свидетельствуют о "высокой вероятности наличия ТЭЛА". Пользуясь номограммой (см. рисунок), послетестовую вероятность можно определить, проведя прямую линию между значением претестовой вероятности (70%) и ОП (которое в дан- ной ситуации равно 18,3), а затем продолжив ее до пересечения с треть- ей колонкой. В данном случае послетестовая вероятность превышает 97%. Если бы результаты вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии свидетельствовали о "промежуточной вероятности развития ТЭЛА"; (ОП=1,2), послетестовая вероятность была бы гораздо ниже, составляя 74%. При "нормальных или почти нормальных" результатах сцинтигра- фии она составляла бы 19%. Претестовая вероятность оценивается приблизительно. Как уже под- черкивалось, существенную помощь в этом могут оказать публикации, посвященные дифференциальной диагностике (см. главу 6 Диагности- ка) Некоторые неточности в расчетах послетестовой вероятности могут быть обусловлены возможным разбросом-значений претестовой веро- ятности. Например, если у пожилой женщины претестовая вероятность наличия ТЭЛА будет равна 60 или 80%, значения послетестовои вероят- ности будут иными (табл. 3). Обратимся ко второму примеру. У 28-летнего мужчины с выражен- ной тревожностью претестовая вероятность наличия ТЭЛА составляет примерно 20%. Снова воспользуемся номограммой. При результатах сцинтиграфии, свидетельствующих о "высокой вероятности наличия Таблица 3. Значения претестовой вероятности, ОП результатов вентиляционно- перфузионной сцинтиграфии легких и послетестовои вероятности у 2 больных с предполагаемой ТЭЛА „~ Оценка результатов Послетестовая Пкретестовая вероятность, %, ~, F „' сцинтиграфии легких вероятность, % (диапазон значении*) (ОП) (диапазон значений*)
|
