Роль генетических факторов в развитии СПКЯ

Последний пример показывает, насколько действенна силы аффирмаций, применяемых для самоисцеления. Пару лет назад Мирак, один из моих учеников, обратился ко мне с серьезной, связанной со здоровьем проблемой. К своим тридцати он уже несколько лет страдал от варикозного расширения вен яичек – довольно болезненного недуга. От этой болезни нет ни эффективных лекарств, ни каких-либо других методов исцеления. Мирак все время испытывал боль. Он принимал обезболивающие и другие лекарства, от которых ужасно себя чувствовал. Врачи предложили ему рискованную операцию, но он любым способом хотел этого избежать. Болезнь отравляла его существование – Мирак больше не получал от жизни удовольствия. Он был в глубокой депрессии и хотел узнать, не могу ли я чем-нибудь ему помочь. Я почувствовал, как мое Высшее «Я» мягко меня подталкивает, и сказал ему, что ему определенно может помочь комбинация аффирмаций и техник работы с энергией. Затем помог ему сформулировать некоторые из аффирмаций так, чтобы они выражали намерение улучшения кровообращения и выздоровления в проблемной области. Мирак волновался, и я, как мог, пытался вселить в него уверенность. Я хотел, чтобы в процесс было вовлечено как можно больше энергии и решимости.

- Роберт, сколько времени я должен посвящать аффирмациям и сколько раз в день? – спросил он.

Я спросил:

- насколько сильно твое желание выздороветь?

- Очень сильно! – ответил Мирак.

Я произнес:

-Чудесно! Произноси аффирмации по шестнадцать часов в день – и обязательно вслух.

- Это несерьезно и невозможно. Ты шутишь! – ответил Мирак.

- Насколько сильно твое желание выздороветь? – повторил я свой вопрос.

- Я готов и сделаю так, как ты сказал! – сильно взволнованный, почти прокричал Мирак в ответ.

Он начал на следующий день и, не жалея усилий, работал всю субботу, воскресенье и понедельник. В четверг утром он проснулся и понял, что от болезни не осталось и следа. Он был невероятно удивлен – честно говоря, немало удивлен был и я сам. Позже Мирак признался, что работал с аффирмациями только по восемь часов в день, так как больше был просто не в состоянии – горло начинало болеть, а голос пропадал. Я прописал ему поддерживающую аффирмацию с указанием произносить ее только несколько раз в день и обязательно – перед сном. Эта история произошла больше двух лет назад, и Мирак до сих пор здоров – болезнь не возвращалась. То, что доставляло ему столько боли, теперь в полном порядке, и ничто не мешает ему жить полной и насыщенной жизнью. Для лечивших его врачей это исцеление так и осталось загадкой. Прошло много лет с тех пор, как я начал серьезно заниматься аффирмациями; я научил этому многих людей. Они применяли эту технику для исцеления от различных болезней – о рака до прыщей – и получали такие же, как в приведенном примере, результаты. Чем больше вы верите в аффирмации, тем эффективнее они становятся. Хотя в самом начале у большинства практикующих аффирмации веры или очень мало, или нет совсем – сказывается отсутствие личного опыта их успешного применения. Это естественно. Собственный опыт манифестации дается нелегко. Лучший способ его получить – просто продолжать практиковать до тех пор, пока ваше намерение не осуществится. Нередко люди бросают практику аффирмаций через несколько недель или через месяц, поскольку им кажется, что ничего не происходит, и они начинают глупо себя чувствовать. Они начинают думать, сто это бесполезно и никуда не ведет. Но затем – иногда много времени спустя после прекращения практики – то, что они пытались манифестировать, осуществляется. Тогда многие говорят, что это просто совпадение. И ошибаются. Это просто отложенный результат процесса манифестации. Повторю, личный опыт манифестации дается нелегко. А без него приведенные мной истории похожи на попытки убедить взрослого человека в том, что Санта-Клаус и правда живет на Северном полюсе. Еще раз: единственный способ чего-либо достичь - это продолжать практику. Наберитесь решимости и, следуя моему примеру, произносите аффирмации по нескольку минут в день. Используйте время, когда остаетесь одни или когда ведете машину. Не прекращайте практиковать, и в один прекрасный день, может быть даже в совсем недалеком будущем, вас ждет приятный сюрприз. Еще раз хочу поблагодарить вас за обращение к этой книге. Я искренне надеюсь, что, прочитав ее, вам удастся открыть для себя нечто чудесное. Желаю вам удачи, и до встречи на страницах новых книг.

 

 

 

Роль генетических факторов в развитии СПКЯ

Ключевые гены, имеющие отношение к развитию клинических проявлений СПКЯ представлены двумя основными группами.
В первую группу включены гены, контролирующие метаболические процессы обмена глюкозы и, соответственно, состояния гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.
Во вторую группу включены гены, отвечающие за синтез стероидных гормонов и индивидуальную чувствительность тканей к андрогенам.
Изменения в структуре одного или нескольких из этих генов могут вызвать развитие тех или иных клинических симптомов (или симптомокомплексов), характерных для синдрома поликистозных яичников. Разнообразие клинических и биохимических проявлений СПКЯ объясняется взаимодействием между небольшим числом ключевых генов и внешними факторами.
Информация о генетической предрасположенности к СПКЯ позволяет врачу выявить причинно-следственные связи возникновения различных клинических проявлений СПКЯ и может быть полезна при выборе методов лечения.

Ген инсулина (INS)

Предпринятый в 1994 г. широкомасштабный генетический поиск областей сцепленности генов с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) позволил обнаружить в геноме человека 12 локусов предрасположенности к заболеванию на 9 различных хромосомах.
На 11 хромосоме в участке 11р15.5 располагается локус предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету (IDDM2, insulin-dependent diabetes mellitus, locus 2). Локус предрасположенности IDDM2 расположен в гене (INS) на хромосоме 11. Область предрасположенности IDDM2 длиной 4,1 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов). Она состоит из тандемно повторяющихся единиц размером 14-15 п.н. с последовательностью AGAGGGGTGTGGGG. Число повторов в составе VNTR может варьировать от 26 до более чем 200. В зависимости от их числа аллели VNTR подразделяют на 3 класса.
Аллели класса I содержат от 26 до 63 повторяющихся единиц (VNTR).
Аллели класса II содержат от 64 до 140 VNTR.
Аллели класса III включают от 141 до 209 VNTR.
Носительство аллелей класса III аллелей связано с абдоминальным ожирением и предрасполагает к развитию сахарного диабета 2-го типа. При этом наблюдается повышенная секреция инсулина в связи с усиленной экспрессией гена. У женщин носительство аллелей класса III предрасполагает к развитию синдрома поликистозных яичников.

PPARy2

Ген PPARy2 располагается на коротком плече третьей хромосомы (3p25). Рецепторы, относящиеся к группе рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, являются факторами транскрипции в ядре и делятся на альфа, гамма и дельта-рецепторы. Гамма-рецепторы делятся на гамма-1, гамма-2 и гамма-3 рецепторы. Гамма-2 рецепторы являются специфическими для жировой ткани. Свое название эти рецепторы получили вследствие того, что были обнаружены в результате поиска молекул-мишеней для группы факторов, относящихся к так называемым пролифераторам пероксисом, увеличивающих содержание пероксисом в печени грызунов. После открытия значительно более широкого биологического значения этих рецепторов факторы пролиферации пероксисом стали называться лигандами PPAR. Естественными лигандами этих рецепторов являются свободные жирные кислоты и эйкозаноиды. После активации рецептор перемещается в клеточное ядро и активирует транскрипцию большого числа генов. Активация PPARy 2 приводит к следующим изменениям:

• снижается инсулинорезистентность
• изменяется дифференцировка адипоцитов
• подавляется ангиогенез, индуцируемый VEGF
• понижается уровень лептина (что приводит к усилению аппетита)
• падают уровни некоторых цитокинов (например, интерлейкина 6)
• повышается уровень адипонектина

PPARy 2 является мишенью действия некоторых противодиабетических препаратов, в частности относящихся к группе тиазолидиндионов (розиглитазон и пиоглитазон).
Часто встречаемым вариантом аллеля является замена цитозина на гуанин в экзоне 2 (C34G), что приводит к замене пролина на аланин в кодоне 12. Полиморфизм Pro12Ala гена рецептора y2, активируемого пролифератором пероксисом peroxisome proliferator-activated receptor y 2 (PPARy 2) связан с риском ожирения, инсулинорезистентности и развития сахарного диабета 2-го типа. Ген PPARy 2 экспрессируется в жировой ткани и регулирует дифференцировку адипоцитов и генную экспрессию в адипоцитах. Кроме того, ген экспрессируется и в бета-клетках поджелудочной железы. Поэтому возможно влияние аллеля Ala12 на секрецию инсулина поджелудочной железой. Фактором риска ожирения является носительство аллеля Ala12. Частота варианта Ala12 составляет 12-15%.
Своевременное выявление носительства данного аллеля позволяет рекомендовать изменения в диете, усиление физической активности и снижение массы тела, что позволяет практически полностью снизить риск развития диабета в этой группе лиц.

CYP11A

Ген, кодирующий цитохром P450scc (side chain cleavage enzyme, фермент отщепляющий боковую цепь).

Данный фермент лимитирует скорость реакции образования стероидов в яичниках и надпочечниках. Ген CYP11A располагается на длинном плече 15-й хромосомы в участке 15q24. Было показано, что усиление активности гена CYP11A лежит в основе повышенной продукции андрогенов. Повышенная активность гена CYP11A была отмечена при наличии определенных нуклеотидных последовательностей в промоторной области гена. Одним из двух основных вариантов полиморфизма промоторной области гена CYP11A является наличие разного количества пентануклеотидных повторов TTTTA, начиная с позиции -528. Основными вариантами, наблюдаемыми в популяции являются варианты 216R, 226R, 236R и 241R. Наиболее распространенным является вариант 216R (около 60%). Следующим по частоте является вариант 226R (около 30%). Оказалось, что повышенная продукция андрогенов наблюдается при наличии всех полиморфных вариантов, кроме 216R. Эта группа вариантов обозначается как 216R- и ассоциируется с повышением риска развития синдрома поликистозных яичников у женщин. Вариант 216R является благоприятной с точки зрения репродуктивной функции формой фермента. Исследование на полиморфизм гена CYP11A рекомендуется при наличии признаков гиперандрогении у женщин (олигоменорея, ановуляция, повышенный рост волос на теле (гирсутизм), ультразвуковые и гормональные признаки СПКЯ) и при раннем выпадении волос у мужчин. Знание варианта полиморфизма гена CYP11A помогает выработке правильного плана ведения пациентов с признаками гиперандрогении, метаболического синдрома и облысения.

AR

Ген рецептора андрогенов (AR) располагается на длинном плече X хромосомы (Xq12-13). Это один из самых загадочных генов, участвующих в реализации действия мужских половых гормонов на уровне клетки.

В регуляторном участке рецептора (участке транскрипции и активации), который получил название домена трансактивации находится высокополиморфная зона, состоящая из разного количества повторов аминокислоты гуанина, который кодируется разным числом повторов CAG в гене рецептора (цитозин-аденин-гуанин). В исследованиях in vitro было четко показано, что чем меньшее количество повторов в этой области присутствует в гене AR, тем большую активность проявляют андрогены на уровне клетки. Эти исследования были подтверждены клиническими исследованиями мужчин. Было показано, что мужчины-носители так называемых «коротких» форм рецептора (число повторов меньше 22) подвержены повышенному риску развития аденомы и рака предстательной железы.
У женщин наблюдается гораздо более сложная картина, связанная с тем, что в каждой клетке женщины имеется не одна (как у мужчин), а 2 X-хромосомы, причем только одна X-хромосома является «рабочей», а другая инактивирована. В разных клетках даже одной ткани могут быть инактивированы разные X-хромосомы, поэтому в разных клетках яичника могут быть включены разные варианты андрогеновых рецепторов.
Исследования полиморфизма AR в клинической практике базируются на классической публикации Hickey и соавт. (2002), показавших на популяции австралийских женщин европейского происхождения на первый взгляд парадоксальную связь между гиперандрогенией, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, и длиной полиморфного участка в домене трансактивации. Оказалось, что классическая форма СПКЯ ассоциирована с «длинными» (больше 22 повторов) вариантами гена AR.
Другие исследования показали достаточно сложную связь между количеством повторов и различными проявлениями гиперандрогении. В частности, сообщается о повышении риска СПКЯ при нормальном уровне тестостерона у женщин при наличии коротких форм полиморфизма, а также о возможной роли коротких форм полиморфизма как дополнительного фактора инсулинорезистентности при гиперандрогенных состояниях у женщин.
В настоящее время полиморфизм гена AR должен считаться не самостоятельным, а дополнительным маркером риска гиперандрогений. Интерпретация анализа осуществляется следующим образом. У мужчин: наличие коротких форм полиморфизма (<22R) считается фактором риска гиперпластических процессов предстательной железы.
У женщин длинные формы (y 22R) являются дополнительным фактором риска классической (сопровождающейся повышенными цифрами тестостерона) формы СПКЯ.
У женщин короткие формы (<22R) считаются дополнительным фактором риска развития метаболических нарушений и инсулинорезистентности, но только в сочетании с другими факторами риска.

ИССЛЕДОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНО ПРОВОДИТЬ В СЛЕДУЮЩИХ СЛУЧАЯХ:

• Дифференциальная диагностика различных форм гиперандрогенных состояний (нарушения функций гипоталамо-гипофизарной системы, адреногенитальный синдром и др.)
• Гирсутизм и другие проявления вирильного синдрома
• Хроническая ановуляция и другие нарушения менструального цикла
• Бесплодие
• Нарушения жирового обмена
• Наличие поликистозно-измененных яичников