Цефтазидим

Лекция

 

№Ш ЮГОШМЯН Ш11ТОШ ШШШШ

 

1. Карбапенемы

 

1.1. Общая характеристика, связь структуры и действия

очень нестабильны.

Карбапенемами называют антибиотики, в основе структуры ко­торых лежит бициклическая система, состоящая из конденсированных Р-лактамного и пирролидинового колец. Известно около 20 природных антибиотиков, относящихся к данной группе. Важнейшими из них яв­ляются оливановая кислота (продуцируется 8(гер1отусе$ оШасвш) и тиенамицин (X саШвуа). Эти вещества являются антибиотиками широ-

При выяснении причины химической неустойчивости тиенамици-на было установлено, что данное вещество инактивируется цистамином, при этом атом азота цистамина взаимодействует с аминогруппо тиена-мицина. Защитить эту группу ацилированием или метилированием не удалось. Введение в молекулу остатка гуанидина стабилизировало мо­лекулу, но получение такого соединения было очень сложным. В 1980 году сотрудниками компании «Мегск» было получно И-формидоильное производное тиенамицина, названное затем имипенемом. Полученный полусинтетический антибиотик был не только химически более устой­чив, чем тиенамицин, но и обладал значительно большей антимикроб­ной активностью.

Основным недостатком имипенема является то, что данное веще­ство разрушается ферментом дигидропептидазой почек I типа с образо­ванием токсичных продуктов. Данный антибиотик применяют только совместно с циластатином - ингибитором фермента, разрушающего имипенем (лекарственное средство содержащее имипенем и натриевую соль циластатина называется «Тиенам» - табл. 2).

Н О

N

циластатин

НзС НзС-

Н ИН₂

Ха

НООС ^ ^ ^ ^ СООИа

При модификации заместителя в з-м положении и введении ме-тильной группы в 4-е положение структуры карбапенема был получен меропенем - вещество, не разрушающееся дигидропептидазой и более активное, чем имипенем, в отношении грамотрицательных микроорга­низмов.

°аи(СНз)2

8'

О

меропенем

СООН

Карбапенемы являются антибиотиками ультраширокого спектра действия. К ним чувствительны грамположительные и многие грамот-рицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Кроме того, кар-бапенемы устойчивы к Р-лактамазам, разрушающим пенициллины и цефалоспорины. Карбапенемы могут быть использованы для лечения полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций, а также для первичной терапии инфекционного процесса до определения его бактериальных возбудителей.

Особенности антимикробного действия карбапенемов определя­ются их химическим строением. Данные вещества имеют малый размер молекул и находятся в растворе в виде цвиттер-ионов, поэтому очень хорошо проникают в периплазматическое пространство микробной клетки. Транспорт карбапенемов через внешнюю мембрану происходит не только через пориновые каналы, но и через каналы Э₂-белков. Кроме этого, карбапенемы способны связываться с ПСБ 2-го типа, который имеется у микроорганизмов, устойчивым ко многим антибиотикам.

СООН

Связь структуры и действия для карбапенемов показана в табл. 1. Как у пенамов и цефемов атом С(5) в карбапенемовом ядре имеет К-конфигурацию. Конфигурация же атома С(6) не К, а У

Антибиотики группы карбапенемов

 

О'

Окончание табл. 2

Природные карбапенемы синтезируются микроорганизмами в не­значительных количествах и очень неустойчивы, поэтому имипенем и меропенем получают путём полного химического синтеза. Исходным веществом для их получения может служить дибензиловый эфир Ь-аспарагиновой кислоты, при циклизации которого образуется Р-лактам. Лактам затем превращают в бициклическое соединение, из которого, в свою очередь, получают синтезируемый антибиотик.

О

О О

СН_зСНО
---- -------»

С₆Н₅Н₂С Н к

О

 

НзС

ОН О

I 11

Хин

ОН

Хин

^О НИ

ОН

 

-N2

 

^ОСН2^С6^Н5

1.3. Свойства и контроль качества

 

Имипенем включен в РЬ.Еиг 4, ВР 2001 и ШР 24, меропенем -только в ШР 24.

Внешний вид и растворимость. Имипенем представляет собой порошок от белого до почти белого цвета или бледно жёлтый, умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле. Тиенам - это порошок от белого до желтовато-белого цвета. При внутримышечном введении 0,5 г этого вещества растворяют в 2 мл растворителя, при этом образуется суспензия белого или слегка желтоватого цвета. В случае внутривенных инфузий 0,5 г тиенама растворяют в 100 мл раствора ИаНСО_з для полу­чения раствора с рН от 6,5 до 8,5.

Меропенем - это бесцветные или белые кристаллы. Данное веще­ство растворимо в диметилформамиде и 5% растворе калия дигидро-фосфата, умеренно растворимо в воде, очень мало растворимо в этано­ле, практически нерастворимо в ацетоне и эфире.

Идентификация. Проводится методом ИК-спектроскопии. Для меропенема, согласно ШР 24, используется также УФ-спектроскопия (спектр водного раствора с концентрацией з0 мкг/мл).

Чистота. Определяют прозрачность и цветность растворов, удельное вращение, рН, примеси родственных соединений (хромато-графическую чистоту), остаточные растворители, воду, сульфатную зо­лу, стерильность, бактериальные эндотоксины и т.д.

Имипенем вращает плоскость поляризации плоскополяризованно-го света вправо ([а] = от +84 до +89°, раствор 5 г/л в фосфатном буфер­ном растворе рН 7,0, температура 25 °С), меропенем - влево (от -17 до -21 °, водный раствор 5 г/л). Оба вещества являются амфолитами, поэто­му их водные растворы имеют слабокислую реакцию среды (имипенем (5 г/л) - 4,5 - 7,0; меропенем (10 г/л) - 4,0 - 6,0). Как имипенем, так и меропенем - кристаллогидраты. Содержание воды имипенеме должно составлять от 5,0 до 8,0%, в меропенеме - 11,4 - 1з,4%. Основной при­месью в имипенеме является тиенамицин.

Количественное определение. Проводится методом ВЭЖХ. В качестве неподвижной фазы используется октадецилсиликагель. Под­вижная фаза для имипенема (РЬ.Еиг 4) - смесь (0,7:99,з) ацетонитрила и раствора К₂НРО₄, доведенного до рН 7,з фосфорной кислотой (в ШР 24 в качестве подвижной фазы используется фосфатный буферный раствор рН 6,8 без добавления ацетонитрила); для меропенема в качестве под­вижной фазы используется смесь (5:1) водного раствора триэтиламина (1,0 мл в 1 л), доведенного до рН 5,0 фосфорной кислотой, и метанола. Детекция - спектрофотометрическая (имипенем - 254 нм, меропенем -

з00 нм).

2. Монобактамы

 

2.1. Общая характеристика, связь структуры и действия

 

Монобактамы - это антибиотики, являющиеся производными з-аминомонобактамовой кислоты, продуцируемые бактериями родов Асе-1оЪас1епит, С\исопоЪас1епит, СЪготоЪасРепит, отдельными видами рода Рзеийотопаз. Впервые такие вещества были описаны в конце 1970-х - начале 1980-х годов. До этого считалось, что антимикробной активностью могут обладать только бициклические Р-лактамы.

н

I н н

Связь структуры монобактамов с их антибактериальной активностью

 

В таблице з показано связь структуры производных з-аминомонобактамовой кислоты с их антимикробной активностью.

Практическое применение в настоящее время имеет лишь один представитель монобактамов - азтреонам (табл. 4).

Н₃С ЫзС-^,0

Н 1 Н

Н

С00Н

I

А4

 

_хСНз

 

азтреонам

80зН

 

Азтреонам является антибиотиком узкого спектра действия. Он активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов и обладает устойчивостью по отношению к Р-лактамазам. Используется при тяже­лых инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, устойчи­вой к другим антибиотикам. Вводится только парентерально (внутри­мышечно и внутривенно). Хорошо проникает в различные ткани и орга­ны. Незначительно метаболизируется в печени, экскретируется пре­имущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде.

Таблица 4

Антибиотики - монобактамы

МНН, структурная формула и
химическое название ________

Синонимы и формы выпуска

Азтреонам (Агйеопаш)

 

 

Нз^НС³^^С00Н

X Н

¹ А ^СНз

X 0 Аа

/ 0

Азактам

Порошок для инъекций во флаконах по 0,5 и 1 г азтреонама для инъекций

(2)-2-[[[(2-амино-4-тиазолил)[[(2^,35)-2-метил-4-оксо-1-сульфо-3-азетидинил]карбамоил]метилен]амино]окси]-2-метилпропановая кислота

 

2.2. Способы получения

 

Азтреонам получают путём полного химического синтеза. Моно-бактамный цикл можно получить из Ь-треонина, производных (+)-винной кислоты либо карбонилированием замещённых азиридинов, на­пример

 

ХУ

N I

.К1

кат., 90°С, 20 атм I ^

-к

0'

К1

 

2.3. Свойства и контроль качества

 

Внешний вид и растворимость. Азтреонам (Ц8Р 24) - белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в диметилформамиде и диметилсульфоксиде, мало растворим в метаноле, очень мало раство­рим в безводном этаноле, практически нерастворим в этилацетате, хло­роформе и толуоле. Азтреонам для инъекций представляет собой сухую смесь стерильного азтреонама и Ь-аргинина (780 мг на 1 г азтреонама). В зависимости от концентрации азтреонама и применяемого раствори­теля растворы для инъекций выглядят бесцветными или имеют соло­менно-желтую окраску, которая со временем приобретает розово-красный оттенок.

Идентификация. Для идентификации азтреонама используется ИК-спектроскопия, азтреонама для инъекций - ВЭЖХ (параллельно с количественным определением).

Чистота. Для азтреонама проводят испытания на бактериальные эндотоксины, стерильность, содержание воды (не более 2,0%), остаток при прокаливании, тяжёлые металлы. В азтреонаме для инъекций также определяют рН (4,5 - 7,5 для раствора, содержащего 100 мг азтреонама в 1 мл), содержание аргинина (ВЭЖХ, параллельно с количественным определением).

Количественное определение. Проводится методом ВЭЖХ. Не­подвижная фаза - октадецилсиликагель; подвижная - смесь (4:1) фос­фатного буферного раствора (дигидрофосфат калия - фосфорная кисло­та, рН 3,0) и метанола; длина волны детектора - 270 нм. В случае азтре-онама для инъекций в качестве неподвижной фазы используется сили-кагель с привитыми дигидроксипропановыми группами (дополнительно используется предколонка, содержащая силикагель). Подвижная фаза -смесь (750:250) фосфатного буферного раствора (дигидрофосфат аммо­ния - фосфорная кислота, рН 2,0) и ацетонитрила. Детектирование проводится при длине волны 206 нм.

3. Ингибиторы р-лактамаз

 

3.1. Общая характеристика, связь структуры и действия

 

Р-Лактамазами называют ферменты, которые катализируют гид­ролиз амидной связи в Р-лактамном кольце пенициллинов, цефалоспо­ринов, карбепенемов и монобактамов. Например

Н

т

⁰ у

Н

к N

Р-лактамаза ^ П

, ^снз ^Н20 ншс соон

т

О

Р-лактамаза

N

⁸Х

+ СН₃С00Н

'СН2

Соон

цефалоспороиновая кислота

В зависимости от субстратного профиля Р-лактамазы делятся на пенициллиназы (активны преимущественно в отношении пеницилли­нов), цефалоспориназы (гидролизуют, главным образом, цефалоспори-ны) и Р-лактамазы широкого спектра действия.

В зависимости от структуры все известные в настоящее время Р-лактамазы делят на 4 молекулярных класса. Бета-лактамазы классов А, С и Б являются фер­ментами «серинового» типа (содержат в активном центре остаток серина). Фермен­ты класса В относятся к металлоферментам (в качестве кофермента в них присутст­вует атом цинка). В соответствии с современными представлениями считается, что Р-лактамазы и пенициллинсвязывающие белки имеют общего предшественника. В процессе эволюции ферменты, осуществляющие синтез пептидогликана и разру­шающие Р-лактамные антибиотики, выделились в самостоятельные группы

Различные Р-лактамные антибиотики обладают разной устойчиво­стью по отношению к Р-лактамазам. Природные пенициллины и амино-пенициллины легко разрушаются при действии данных ферментов. Ус­тойчивость карбоксипенициллинов и изоксазолпенициллинов значи­тельно выше. Цефалоспорины первого поколения сравнительно легко гидролизуются Р-лактамазами, в то время как цефалопорины третьего поколения (в особенности цефуроксим) устойчивы к действию многих Р-лактамаз. Карбапенемы и азтреонам также высокоустойчивы по от­ношению к большинству бета-лактамаз.

Соединения, способные ингибировать Р-лактамазы, разделяют на две группы: обратимые ингибиторы и необратимые инактиваторы. В качестве обратимых конкурентных ингибиторов Р-лактамаз могут вы­ступать различные Р-лактамные антибиотики: оксациллин, азтреонам, цефалоспорины третьего поколения и др.

К необратимым инактиваторам относятся модификаторы амино­кислот; вещества, ингибирующие активный центр фермента, и суицид­ные ингибиторы. Последние имеют наиболее важное практическое зна­чение. Суицидные ингибиторы расщепляются при взаимодействии с ферментом. Продукты разрушения ковалентно связываются с активным центром фермента и необратимо ингибируют его.

По химическому строению суицидные ингибиторы являются Р-лактамными соединениями. К ним относятся клавулановая кислота (производное оксопенема) и 8-диоксиды пенамов:

а.О

ОО

клавулановая кислота

⁸ч а

СНз

Соон

сульбактам

О

Подобные вещества входят в состав комбинированных лекарст­венных средств, содержащих Р-лактамные антибиотики (обычно ами-нопенициллины или пиперациллин), разрушающиеся Р-лактамазами. Данные лекарственные средства получают путём смешивания в опреде­лённом соотношении антибиотика и ингибитора (табл. 6) или путём хи­мической сшивки данных компонентов (например, сультамицин полу­чен путём «сшивания» молекул ампициллина и сульбактама).

СНз О

 

⁸ч Аз

>

О

^ХсНз О О

сультамицин

Влияние изменения структуры клавулановой кислоты на её биологическую активность

Ингибиторы (Р-лактамаз

Клавулановая кислота является природным соединением. Её про­дуцентом является 8(гер(отусе$ с1ауиИдеги8. Антимикробная активность клавулановой кислоты невелика, поэтому в качестве самостоятельного лекарственного вещества она не используется. Клавулановая кислота малотоксична. Её основным недостатком является невысокая химиче­ская устойчивость. В состав лекарственных средств клавулановая ки­слота обычно входит в виде калиевой соли (табл. 6). В табл. 5 показано влияние изменения структуры клавулановой кислоты на её способность ингибировать (-лактамазу.

Окончание табл. 6

Сульбактама натриевая соль 8и1Ьае1аш 8осШпп

СН3

 

\ /СН3

Ух

О

Уназин - смесь натриевых солей ам­пициллина и сульбактама (2:1) - поро­шок для инъекций, состоящий из 0,531 г (или 1,063 г) ампициллина натриевой соли и 0,274 г (или 0,547 г) сульбакта-ма натриевой соли

СООКа

натрия (2<5^,,5/?)-3,3-диметил-7-оксо -4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат 4,4-диоксид

 

3.3. Свойства и контроль качества

 

Внешний вид и растворимость. Калия клавуланат - белый или почти белый кристаллический порошок, гигроскопичен. Легко раство­рим в воде, мало растворим в этиловом спирте, очень мало растворим в ацетоне.

Сульбактама натриевая соль (ШР 24) - от белого до почти белого кристаллический порошок. Легко растворим в воде и разбавленных ки­слотах, умеренно растворим в ацетоне, этилацетате и хлороформе.

Идентификация. Для идентификации калия клавуланата в РЬ.Еиг 4 используется ИК-спектроскопия. В ШР 24 для идентификации калия клавуланата и сульбактама натриевой соли применяется ВЭЖХ. Кроме того, для обоих веществ проводятся реакции на соответствующие ка­тионы.

Чистота. Согласно РЬ.Еиг 4 для калия клавуланата определяют прозрачность и цветность, рН (от 5,5 до 8,0, 20 г/л), удельное вращение (от +53 до + 63°), оптическая плотность раствора при 278 нм, родствен­ные соединения (ВЭЖХ), алифатические амины (ГЖХ), 2-этилгексановая кислота, воды (максимум 0,5%), стерильность, бактери­альные эндотоксины. Для сульбактама натриевой соли, согласно ШР 24, определяется кристалличность, пирогены, стерильность и вода (не

более 1,0%).

Количественное определение. Для количественного определения обоих веществ используется ВЭЖХ. Неподвижная фаза - октадецилси-ликагель; подвижная для калия клавуланата - смесь (5:95) метанола и фосфатного буферного раствора (рН 4,0 - РЬ.Еиг 4 и рН 4,4 - ШР 21); для сульбактама натриевой соли - смесь (1650:350) 0,005 М тетрабути-ламмония гидроксида и метанола. Детекция - 230 нм.

Литература

1. Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической ак­тивности / П.С. Ныс, В.Б. Курочкина, А.В. Скляренко, Г.А. Вейнберг // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - Т. 45, № 11. - С. 36 - 42.

2. Иваницкая Л.П. Направленный поиск природных беталактамных антибио­тиков // Антибиотики. - 1983. - Т. 28, № 2. - С. 37 - 56.

3. Курочкина В.Б., Ныс П.С. Новые беталактамные структуры. Проблемы конструирования // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - Т. 47, № 2. - С. 29 - 37.

4. Макаров А.Н., Сидоренко С.В. Бактериальные бета-лактамазы // Антибио­тики и химиотерапия. - 1996. - Т. 41, № 1. - С. 45 - 58.

5. Характеристика и клиническое значение бета-лактамаз расширенного спектра / А.Г. Березин, О.М. Ромашов, С.В. Яковлев, С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - Т. 48, № 7. - С.

Аугментин

 

Как это выглядит

 

Аминогликозидами (аминоциклитолами) называют антибиоти­ки гликозидной природы, агликонами которых являются производные циклогексана, содержащие гидроксильные-, амино- или гуанидиновые группы.

был открыт амери-

стрептомицин

Первый аминогликозидный антибиотик канским учёным З.Ваксманом в 1943 году.

 

Зельман Абрахам Ваксман

(1888 - 1973) Родился на Украине (г. Прилуки). В 1911 году эмигрировал в США. В 1915 году окончил Рутгер-ский сельскохозяйственный колледж. В 1918 году получил степень доктора философии по биохимии в Калифорнийском университете. Работал в Рутгерсе, где стал ведущим специалистом в области микробио­логии почвы.

В 1932 г. Американская национальная ассо­циация по борьбе с туберкулезом обратилась к Вакс-ману с просьбой изучить процесс разрушения палоч­ки туберкулеза в почве. В результате исследований было установлено, что за этот процесс ответственны микробы-антагонисты. В 1939 - 1943 г.г. Ваксман и его коллеги исследовали около 10 тысяч различных почвенных микробов в поисках антибиотиков, уничтожающих бактерии и безвредных для че­ловека. В 1940 г. исследовательская группа выделила актиномицин, оказавшийся высокотоксичным антибиотиком. В 1942 году был открыт стрептотрицин - анти­биотик, высокоэффективный в отношении возбудителя туберкулеза. В 1943 г. в штамме актиномицет, выделенных во время работы Ваксмана над первой научной статьей, был обнаружен стрептомицин. С 1946 года стрептомицин стал широко ис­пользоваться в клинической практике. В 1952 г. Ваксман был награжден Нобелев­ской премией по физиологии и медицине «за открытие стрептомицина, первого ан­тибиотика, эффективного при лечении туберкулеза». В речи при вручении премии Арвид Волгрен из Каролинского института отметил, что «в отличие от открытия пенициллина профессором Александером Флемингом, которое было в значительной степени обусловлено случаем, получение стрептомицина было результатом дли­тельного, систематического и неутомимого труда большой группы ученых».

 

Канамицин был впервые получен в 1955 году в Японии, гентамицин - в 1962 году в США.

Родоначальным веществом, лежащим в основе структуры аглико-на аминогликозидов, является Э-стрептамин. Наиболее устойчивая конформация данного вещества - конформация кресла с экваториаль­ным расположением заместителей.

мц

Э-стрептамин

он

он

При замещении аминогрупп в молекуле Э-стрептамина на остатки гуанидина образуется Э-стрептидин, который является агликоном стрептомицина - аминогликозидного антибиотика, продуцируемого 8(гер(отусе$ дшеш.

он

Э-стрептидин №Ц

т

М1

Стрептомицин является 4-монозамещённым производным стреп-тидина. Углеводная часть молекулы данного антибиотика представлена дисахаридом, состоящим из Ь-стрептозы (5-дезокси-3-С-формил-а-Ь-ликсофуранозы) и М-метил-Ь-глюкозамина (2-дезокси-2-метиламино-а-Ь-глюкопиранозы).

н—	—он
н—	—он
но—	—н
сн2он

 

ноЛ-7.

он он

Ь-ликсоза

но­н-но-но­

сно I

-н он н н

сн2он

 

но

 

но

 

но

 

 

он

I

он н^^^^-^д,\н

но ^сн3

 

Ь-глюкоза

М-метил-Ь-глюкозамин

В молекуле стрептомицина содержатся две гликозидные связи: (1—2) - между остатками К-метил-Ь-глюкозамина и Ь-стрептозы и (1—4) - между остатками Ь-стрептозы и Ь-стрептидина.

нк

Хкн₂

о

Ь-стрептоза ₄ нк

 

i */ 1 он Т

^Н3^С 1\² Ь-стрептидин кн

он

но

стрептомицин

но ^СН3 К-метил-Ь-глюкозамин

В качестве лекарственного средства используется стрептомицина сульфат (табл. 4)

При удалении из молекулы Ь-стрептамина гидроксильной группы, связанной со 2-м атомом углерода в циклогексановом кольце, образует­ся 2-дезокси-Ь-стрептамин. Данный аминоспирт является агликоном большинства аминогликозидных антибиотиков.

но ^л

 

В молекулах аминогликозидов агликон связан с двумя углевод­ными (как правило, моносахаридными) остатками. В образовании гли-козидных связей могут принимать участие гидроксильные группы, на­ходящиеся у 4-го и 5-го либо у 4-го и 6-го атомов углерода циклогекса-нового кольца. В связи с этим выделяют две основные группы аминог­ликозидных антибиотиков: 4,5-замещённые и 4,6-замещённые дезокси-стрептамины. Представителями первой группы являются мономицин и неомицин. Ко второй, более важной в практическом плане, группе отно­сятся природные аминогликозидные антибиотики канамицин, гентами-цин, тобрамицин, сизомицин и их полусинтетические производные амикацин, изепамицин, нетилмицин и др.

 

 

ША

КН2

\

кн₂ но

О

4,5-замещённые дезоксистрептамины

4,6-замещённые дезоксистрептамины

Канамицин продуцируется микроорганизмом 8(гвр1отусв$ капа-тусвИсш. Природный антибиотик является смесью трёх веществ - ка-намицина А, канамицина В и канамицина С (табл. 1). Все канамицины содержат в 6-м положении циклогексанового кольца остаток 3-дезокси-3-амино-О-глюкопиранозы (3-глюкозамина). В 4-м положении у кана­мицина А находится остаток 6-дезокси-6-амино-0-глюкопиранозы (6-глюкозамина), у канамицина В - 2,6-глюкозодиамина и у канамицина С - 2-глюкозамина. Основным и наименее токсичным представителем ка-намицинов является канамицин А.

 

 

н2^К.

 

о

I канамицины

ОН

О \ 3-Ь-глюкозамин

 

КН2

Таблица 1

Химическое строение канамицинов

 

 

Антибиотик	Заместители
	Й2
канамицин А канамицин В канамицин С	-ОН -КН2 -КН2	-КН2 -КН2 -ОН

В качестве лекарственного средства применяется канамицина мо­носульфат и канамицина сульфат (канамицина кислый сульфат) (табл.). Последнее вещество получают при добавлении серной кислоты к рас­твору канамицина моносульфата и последующем высушивании раство­ра подходящим методом. Канамицина моносульфат выпускается в виде таблеток и используется при инфекционных заболеваниях ЖКТ, вы­званных чувствительными к данному антибиотику микроорганизмами, а также для санации кишечника при подготовке к операциям на ЖКТ. Ка­намицина сульфат выпускается в виде порошка для инъекций и вводит­ся внутримышечно, внутривенно, в полости или ингаляционно.

При взаимодействии канамицина А и (2М)-4-амино-2-гидрокси-бутановой кислоты получают полусинтетический аминогликозидный антибиотик амикацин, который применяется в качестве лекарственного средства в виде сульфата (табл. 4)

По сравнению с канамицином амикацин обладает большей устой­чивостью к действию вырабатываемых микроорганизмами ферментов, инактивирующих аминогликозидные антибиотики.

Основным механизмом устойчивости микроорганизмов к аминог-ликозидам является ферментативная модификация молекул антибиоти­ков. Известно три вида аминогликозидмодифицирующих ферментов: ацетилтрансферазы, фосфотрансферазы и аденилилтрансферазы. Аце-тилтрансферазы ацетилируют аминогруппу молекулы аминогликозида, фосфотрансферазы и аденилилтрансферазы, соответственно, фосфори-лируют и аденилируют гидроксильные группы. Модификация молекулы антибиотика приводит к такому изменению её структуры, которое не позволяет антибиотику связываться с бактериальной рибосомой. Полу­чить аминогликозид, не подвергающийся инактивации бактериальными ферментами, невозможно. Можно лишь уменьшить число амино- и гид-роксильных групп, доступных для модификации. Ацильный остаток,

присутствующий в молекуле амикацина, защищает от ацетилирования КН₂-группу в 3-м положении в остатка 2-дезоксистрептамина и -ОН-группу во 2-м положении остатка 3-глюкозамина (рис. 1).

Гентамицин представляет собой смесь нескольких антибиотиков, продуцируемых Мгстотопозрога ригригеа. У всех гентамицинов в 6-м положении циклогексанового кольца находится остаток гарозамина (3-дезокси-4-С-метил-3-метиламино-Ь-арабинопиранозы), а в 4-м положе­нии - остаток пурпурозамина, содержащий различные радикалы при 6-м атоме углерода (табл. 2). В смеси гентаминцинов доминируют гента­мицин С₁ (20 - 35%) и гентамицин С_1а (10 - 30%). Лекарственным сред­ством является гентамицина сульфат, который представляет собой смесь сульфатов различных гентамицинов (табл. 4)

 

Таблица 2

Химическое строение гентамицинов

 

 

 

Антибиотик	Заместители
		Вз
гентамицин С1	-СН3	-Н	-СН3
гентамицин С1а	-Н	-Н	-Н
гентамицин С2	-Н	-Н	-СН3
гентамицин С2а	-Н	-СН3	-Н
гентамицин С2ь	-СН3	-Н	-Н

замещённые пурпурозамины

 

гентамицины

Полусинтетическим производным гентамицина В является изепа-мицин, который относится к аминогликозидным антибиотикам четвёр­того поколения. Как и в случае амикацина химическая модификация природного антибиотика при получении изепамицина заключается в ацилировании аминогруппы, находящейся в 1-м положении остатка 2-дезоксистрептамина. Изепамицин более устойчив к действию аминог-ликозидмодифицирующих ферментов, чем гентамицин.

 

 

изепамицин

Антибиотики-аминогликозиды имеют широкий спектр действия. В малых концентрациях действуют бактериостатически. Данные анти­биотики связываются со специфическими белками-рецепторами на 308 субъединице рибосом. Это приводит к нарушению образования ини­циирующего комплекса между матричной РНК и 308 субъединицей ри­босомы. В результате возникают дефекты при считывании информации с ДНК, синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке

роста и развития микробной клетки. В больших концентрациях аминог-ликозиды нарушают проницаемость и барьерные функции цитоплазма-тической мембраны и поэтому обладают бактерицидным действием.

В зависимости от спектра действия и особенностей возникновения устойчивости у микроорганизмов выделяют 4 поколения аминогликози-дов (табл. 3).

Таблица з

Фармакологическая классификация аминогликозидов

 

Поколение	Представители	Особенности спектра действия и возникновения устойчивости
первое	стрептомицин, канамицин	известно 15 ферментов, инактивирующих данные антибиотики
второе	гентамицин	имеют более высокую активность к синегнойной палочке, инактивируются 10 микробными фер­ментами
третье	амикацин	активны в отношении синегнойной палочки, инактивируется только 3 ферментами
четвёртое	изепамицин	имеют более широкий спектр действия по срав­нению с другими аминогликозидами, инактиви­руются 3 ферментами

 

Аминогликозиды первого поколения из-за токсичности применя­ют только для лечения специфических инфекционных заболеваний (ту­беркулез, зоонозные и особо опасные инфекции). Остальные аминогли-козиды используются для лечения тяжелых системных инфекций, вы­званных грамотрицательными бактериями и стафилококками: бакте­риемии, вторичный бактериальный менингит, осложнённые инфекций мочевыводящих путей, остеомиелит и др.

Аминогликозиды могут применяться парентерально (порошки или растворы для инъекций), перорально (таблетки) и местно (мази, глазные капли, глазные плёнки, аэрозоли). Из-за своей полярности они практи­чески не всасываются в ЖКТ, поэтому в расчёте на системное действие вводятся только парентерально (внутримышечно, внутривенно). Вели­чина объёма распределения для аминогликозидов составляет 0,15 - 0,3 л/кг (т.е. данные вещества в основном находятся в плазме крови и во внеклеточной жидкости). Транспортируются через мембраны путём ак­тивного транспорта, поэтому хорошо проникают в органы и ткани с ин­тенсивным кровоснабжением (например, данные вещества способны накапливаться в тканях внутреннего уха и коркового слоя почек, поэто­му обладают ото- и нефротоксичностью). Метаболизму практически не подвергаются. Выделяются почками в неизменённом виде.

МНН, структурная формула и химическое название

 

Синонимы и формы выпуска

2_

Стрептомицина сульфат (81гер1отуст $и1рЬа(е)

 

АКН2

Порошок для инъекций во флаконах по 0,25; 0,5 и 1 г

_х КН..КН2

он Т

КН

 

 

3Н₂80₄

НО

Н(х^-7^°^мм

НО ^СН3

бис[Л/У-бис(аминоиминометил)-4-0-[5-дезокси-2-0-[2-дезокси-2-(метиламино)-а-Ь-глюкопиранозил]-3-С-формил-а-Ь-ликсофуранозил]-Б-стрептамина] трисульфат

Канамицина моносульфат (Капатуеш топо$и1рЬа(е)

но-

Н2К Н28О4Н2О

ноД„.....''''^,'^Д

ОН

 

О

ОН

Н<сЛ^"^,^А0Н

КН2

6-0-(3-амино-3-дезокси-а-Б-глюкопиранозил)-4-0-(6-амино-6-дезокси-а-Б-глюкопиранозил)-2-дезокси-Б-стрептамина сульфат

 

Канамицина сульфат (Капатует асЫ 8и1рЬа1е)

Канамицина моносульфат:

таблетки по 0,125 и 0,25 г; Канамицина сульфат:

порошок для инъекций во флаконах по 0,5 и 1 г; раствор для инъекций 5% - 5 или 10 мл, глазные плёнки

Окончание табл. 4
1 I 2

Гентамицина сульфат (СепГаппеш $и1рЬа(е) Н^^^^^П • хН2804 кнТ Н3С 0Н	Порошок для инъекций во флаконах по 0,08 г; раствор для инъекций 4% - 1 или 2 мл; мазь 0,1% - 10 или 20 г; глаз­ные капли 0,3%, 0,1%-ная мазь
Амикацина сульфат (Лппкасш $и1рЬа(е) Н0Л^"^Л. 2Н2804 ОН Н2К \ и 2 СО о КН2 6-0-(3-амино-3-дезокси-а-Б-глюкопиранозил)-4-0-(6-амино-6-дезокси-а-В-глюкопиранозил)-1-У-[(26)-4-амино-2-гидроксибутаноил]-2-дезокси-Б-стрептамин	Амикин Селемицин Амикозит Хемацин Порошок для инъекций во флаконах по 0,1; 0,25 и 0,5 г

2. Физико-химические и химико-аналитические

свойства

 

2.1. Внешний вид и растворимость