Натриевая (калиевая) соль

Натриевая (калиевая) соль

Порошок для инъекций во флаконах по 500000 и 1000000 ЕД Новокаиновая соль Порошок для инъекций во флаконах по 300000, 600000 и 1200000 ЕД Бензатина бензилпени­циллин (Бициллин-1, Экстенциллин, Ретар-пен) Порошок для инъ­екций во флаконах по 600000 и 1200000 ЕД

Продолжение табл.1
1 I 2

Бензилпенициллина новокаиновая соль Веп2у1решсШш Ргосате о НД НИ ^ з Бензатина бензилпенициллин Вепга(Ыпе Веп2у1реп1сШ1п Г Н 1 их^Аснз^Снн 1 -*2ХХ соль бензилпенициллина с И,И'-дифенил-1,2-этандиамином
Феноксиметилпенициллин РЬепохуте1Ьу1реп1с1Шп А н ^о'-А-ггУСНз 0ААснз СООН (26^,5А,6А)-з,з-диметил-7-оксо-6-[(феноксиацетил)амино]-4-тиа-1-азабицикло [з.2.0]гептан-2-карбоновая кислота	Таблетки по 0,1 и 0,25 г; драже по 0,1 г; порошок для приготовления сус­пензии по 0,з1, 0,62 и 1,24 г (вместе с напол­нителями, соответст­венно 20, 40 и 80 г) во флаконах «Оспен» (бензатиновая соль феноксиметилпе-нициллина) - талетки по 0,25; 0,5; 1 и 1,5 г; капсулы по 0,25 и 0,5 г; капли для приёма внутрь; гранулы для приготовления суспен­зии, сироп

Продолжение табл.1
1 I 2

Карбенициллина динатриевая соль СагЪешсШш §осШпп СОСЖа Н СООПа динатрия (2^,5А,6А)-6-[[(А6)-2-карбоксилато-2-фенилацетил]амино] -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0] гептан-2-карбоксилат	Порошок для инъекций во флаконах по 1 г
Ампициллин Ашр1еШ1п №12 н КХ 0 ^"^^СН3 СООХ (2^,5А,6А)-6-[[(2А)-2-амино-2-фенилацетил]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота Ампицициллина тригидрат АшркПНп 1г1ЬуСга1е X = Н (3Н2О) Ампициллина натриевая соль АшркПНп БосШпп X = Па	Тригидрат Таблетки и капсулы по 0,25 г; порошок для приготовления суспен­зий Натриевая соль Порошок для инъекций во флаконах по 0,25 и 0,5 г
Амоксициллин АшохкШш №12 Н пи О \ СООН (2^,5А,6А)-6-[[(2А)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)ацетил1]амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа- 1-азабицикло [3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота Амоксициллина тригидрат АшохкШш ШЬусСгак X = Н (3Н2О) Амоксициллина натриевая соль АшохкШш 8осСнш1 X = №	Оспамокс Флемоксин Хиконцил Таблетки и капсулы по 0,25; 0,5 и 0,75 г; кап­сулы по 0,25 и 0,5 г; по­рошок и гранулы для приготовления суспен­зий

Окончание табл.1
1 I 2

Оксациллина натриевая соль ОхасПНп 8о(Нши \_/Г 1 0 X К А С00Ка (28,5 А,6А)-3,3-диметил-7-оксо-6-[[(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)карбонил]амино]-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат натрия	Порошок для инъек­ций во флаконах по 0,25 и 0,5 г активного вещества (в пересчете на оксациллин) в ком­плекте с растворите­лем; таблетки по 0,25 и 0,5 г; капсулы по 0,25 г.
Пиперациллина натриевая соль ПрегасШш 8о(Нши Ом0Хн у Т /"^ \ / 1 хт Кх 0 0^К^сн3 соон (28,5А,6А)-6-[[(2А)-2-[[(4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинил)карбонил] амино]-2-фенилацетил] амино] -3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота	Пициллин Пипрацил Натриевая соль Порошок для инъек­ций во флаконах по 1; 2; 3 и 4 г

 

2.2. Связь структуры и действия

 

Пенициллины, как уже было отмечено выше, являются амидами 6-аминопенициллановой кислоты, которую можно формально рассматри­вать как дипептид, образованный цистеином и серином или цистеином и валином. В молекуле 6-АПК присутствуют три центра хиральности. Атом С(5) должен обязательно иметь К-конфигурацию. В табл. 2 пока­зано влияние изменения структуры остатка 6-аминопенициллановой ки­слоты на биологическую активность пенициллинов.

н

| нн ₄

 

н С00н

2.3. Способы получения

часть

ан-

 

Природные пенициллины получают путём биосинтеза. Большая бензилпенициллина используется для получения полусинтетиче­ских пенициллинов. При гидролизе бензилпенициллина под действием амидаз образуется 6-аминопенициллановая кислота, реагирующая затем с соответствующими кислотами с образованием полусинтетических тибиотиков.

н I

N.

 

 

амидаза Е. соН

СН₃- СбИСНСООН СООН

 

НД.

 

⁸Ч /^СН3

_% СНз

Соон

В промышленных масштабах гидролиз бензилпенициллина про­водят с помощью иммобилизированных ферментов (бактериальные клетки Е. соН, иммобилизированные в полиакриламидном геле).

Полусинтетические пенициллины получают взаимодействием 6-АПК и хлорангидридов соответствующих кислот.

НД

 

 

⁸ч /^СН3

Соон

 

О

х

+ БГУ1

Н

I

^СН3

 

 

СООН

Некоторые полусинтетические пенициллины (например, ампицил­лин, амоксициллин) получают биотехнологическим способом без выде­ления 6-АПК из культуральной жидкости.

Так, при получении ампициллина бензилпенициллин гидролизуют ацилазой мутанта КЫууета сИторкйа при рН 7,8 - 8,0 и температуре 40 - 50 °С. Затем в фер­ментер вносят мутант Рзеийотопаз те1аподепит и фенилглицин и изменяют рН среды до 5,0 - 5,5. Фермент ацилаза второго мутантного организма катализирует процесс синтеза ампициллина.

 

2.4. Физико-химические и химико-аналитические свойства

 

2.4.1. Внешний вид и растворимость

 

Пенициллины представляют собой твёрдые вещества белого цвета (табл. 3). Растворимость в воде и других растворителях зависит от того, в какой форме (кислотной или солевой) находится вещество и от приро­ды катиона, входящего в состав солевой формы.

Кислотные формы пенициллинов незначительно растворимы в во­де и применяются в виде таблеток или суспензий. Солевые формы (за исключением новокаиновой и бензатиновой солей пенициллина) легко или очень легко растворимы в воде и выпускаются в виде порошков для приготовления растворов для инъекций. Бензатиновая соль пеницилли­на очень мало растворима в воде и вводится внутримышечно в виде суспензии. Она медленно всасывается из места введения, что обеспечи­вает пролонгированное действие лекарственного вещества (вводится 1 раз в неделю).

 

2.4.2. Спектральные свойства

245 255 265 275 285 X, нм

Поглощение УФ-излучения. Пенициллины поглощают, хотя и не слишком интенсивно электромагнитное излучение ближнего УФ-диапазона. Спектры поглощения пенициллинов в УФ-области можно рассматривать как сумму спектров поглощения 6-АПК и ацильного ос­татка. На рис. 2 показаны спектры поглощения натриевой соли бензил-пенициллина, 6-АПК и фенилуксусной кислоты. 6-АПК не имеет мак­симумов в рассматриваемом диапазоне длин волн, в то время как фени-луксусная кислота имеют несколько максимумов, связанных с поглоще­нием бензольного кольца.

В табл. 4 приведены значения Я_макс поглощения различных пени­циллинов. Спектры бензилпенициллина, карбенициллина и ампицилли­на похожи друг на друга. Молярные коэффициенты поглощения данных веществ невелики (порядка 100 - 200). Феноксиметилпенициллин об­ладает несколько более интенсивным поглощением (8₂₅₉ = 1,1-10). Спектр поглощения амоксициллина (рис. 3) отличается от спектров дру­гих пенициллинов. Амоксипенициллин содержит в молекуле феноль-ный гидроксил, поэтому его спектр поглощения зависит от рН. В ще­лочной среде происходит батохромное смещение спектра, сопровож­дающееся гиперхромным эффектом. Молярные коэффициенты погло­щения амоксипенициллина при Я_макс значительно больше, чем у других пенициллинов (например, в щелочной среде 8₂₄₇ = 1,2-10⁴; 8₂₉₁ = 2,6-10³)

 

 

Поглощение пенициллинов в УФ-области

А 1,2

0,8

0,4

пример, интенсивная полоса при 1775 - 1755 см^-1 соответствует погло­щению Р-лактамного кольца; 1690 - 1645 см^-1 - валентным колебаниям связи С=0 в амидной группе; 1585 - 1550 см^-1 - деформационным коле­баниям связи N-14; 1615 - 1600 см^-1 - колебания ионизированной кар­боксильной группы (для солей пенициллинов).

Оптическая активность. Молекулы пенициллинов хиральны (в молекулах бензилпенициллина, феноксиметилпенициллина, оксацилли-на содержатся 3 центра хиральности; карбенициллина, ампициллина, амоксициллина, пиперациллина - 4), поэтому данные вещества облада­ют оптической активностью. Все они являются правовращающими (табл. 5).

2.4.3. Химические свойства

 

Для пенициллинов характерны кислотные свойства;

• способность к реакциям 8_М;

• восстановительные свойства, обусловленные атомом серы;

• реакции в ацильном остатке

реакции в ацильном остатке

Н I

.К 8N

восстановительные свойства

А^сН3

 

соон:

ч.__________ —

кислотные свойства

Кислотные свойства пенициллинов обусловлены карбоксильной группой. Величина рК_а данной группы приблизительно равна 2,5 (табл. 6). Аминопенициллины являются амфолитами.

 

Кислотно-основные свойства пенициллинов

 

Реакции К имеющим практическое значение реакциям нук-леофильного замещения с участием пенициллинов относятся гидролиз данных веществ и образование гидроксамовых кислот.

Гидролиз пенициллинов может происходить в присутствии фер­ментов Р-лактамаз (разрушение Р-лактамного цикла) и амидаз (гидролиз амидной связи в 6-м положении), а также кислот и щелочей.

При действии Р-лактамаз микроорганизмов пенициллины превра­щаются в неактивные пенициллоиновые кислоты. Гидролиз бензилпе-нициллина под действием амидаз используется для получения полусин­тетических пенициллинов.

В щелочной среде вначале происходит расщепление Р-лактамного цикла, а затем декарбоксилирование и расщепление тиазолидинового цикла. При этом образуются анионы пениллоиновых кислот, пенальди-новых кислот, пеницилламина и др.

Аз

С00Н Н

С00Н

 

^Н8 СН3 НД-/ТН₃

С00Н

пениллоиновые кислоты пенальдиновые кислоты пеницилламин

В кислой среде пенициллоиновые кислоты изомеризуются с обра­зованием пенилловых (при рН 2) и пенилленовых (при рН 5,0) кислот.

к

н00с

 

аА

 

н8 сн₃ с00н

пеницилленовые кислоты

Феноксиметилпенициллин и аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) устойчивы к действию кислот и, поэтому могут приме­няться перорально. Бензилпенициллин, оксациллин, карбенициллин, пиперациллин используются только парентерально. Продукты разруше­ния (пениллоиновая, пенилловая кислоты и т.д.) могут быть примесями в образцах различных пенициллинов.

Пенициллины вступают в реакцию с гидроксиламином. При этом раскрывается Р-лактамное кольцо и образуются гидроксамовые кисло­ты. Соли данных кислот с катионами Ее³+ или Си²+ окрашены, соответ­ственно, в красный и зелёный цвета.

Н

^К>А' Т

⁰ ^ 0

 

 

\ /^СН3

С00Н

К

Н

\ А^Н3

N-011 \ ³

Н С00Н

 

Си²+

К

Н

А

\ А^Н3

■^НАА СН3

 

Си²®

Н

 

В ГФ X реакция образования гидроксаматов меди и железа ис­пользовалась для идентификации пенициллинов. В современной НД данная реакция не применяется.

Восстановительные свойства. Пенициллины обладают восстано­вительными свойствами и реагируют с аммиачным раствором оксида серебра, реактивами Фелинга, Несслера и т.д. При взаимодействии пе-нициллинов с окислителями образуются сульфоксиды, сульфоны, кроме того, происходит расщепление тиазолидинового кольца (см. выше) и окисление продуктов, содержащих альдегидные и меркаптогруппы.

Реакции в ацильном остатке. Пенициллины вступают в реакции с реактивом Марки (раствор формальдегида в концентрированной сер­ной кислоте) и хромотроповой кислотой в среде концентрированной

Аналитические эффекты реакций пенициллинов с реактивом Марки и хромотроповой кислотой

серной кислоты. Аналитические эффекты данных реакций показаны в табл. 7.

Наиболее контрастны данные реакции для феноксиметилпеницил-лина. При гидролизе данного вещества образуется феноксиуксусная ки­слота, которая в присутствии концентрированной серной кислоты рас­щепляется до фенола и формальдегида. Данные вещества затем взаимо­действуют, соответственно с формальдегидом и хромотроповой кисло­той с образованием окрашенных продуктов.

О

ОН

 

Н28О4

 

 

XX

-ОН О + НО АЕ

 

 

ОН

 

^О + СО₂ + Н₂О

 

2.5. Фармакопейный анализ 2.5.1. Идентификация

 

Идентификация пенициллинов в Рй.Еиг. 4 и других современных фармакопеях проводится спектроскопическими, хроматографическими и химическими методами.

Из спектроскопических методов для идентификации пеницилли-нов используется ИК-спектроскопия (реже УФ, например, для иденти­фикации таблеток феноксиметилпенициллина согласно ВР и 1Р), а из хроматографических - ТСХ. Пенициллины являются сильно полярными соединениями и способны взаимодействовать с силанольными группа­ми, имеющимися на поверхности силикагеля, что приводит к размыва­

нию пятен при разделении антибиотиков данной группы методом ТСХ. Вследствие этого в качестве неподвижной фазы в ТСХ используется си-ланизированный силикагель. Подвижной фазой являются смеси ацетона и водного раствора ацетата аммония, имеющего рН 5,0 или 7,0 (табл. 8). Обнаружение пятен веществ на пластинках проводят с помощью паров иода.

 

 

Подвижные фазы, используемые для идентификации пенициллинов методом ТСХ (согласно РИ.Еиг. 4)

 

Из химических реакций для идентификации пенициллинов обыч­но используют реакцию с реактивом Марки и различные реакции на ка­тион: окраска пламени (натриевые соли), реакция с винной кислотой (бензилпенициллина калиевая соль), реакция на первичные ароматиче­ские амины (бензилпенициллина новокаиновая соль), реакция образова­ния пикрата (бензатина бензилпенициллин).

 

2.5.2. Испытания на чистоту

 

При испытаниях на чистоту субстанций пенициллинов определя­ют такие показатели, как:

прозрачность и цветность,

• рН растворов,

• удельное вращение,

• родственные соединения

• вода или потеря в массе при высушивании,

• стерильность,

• бактериальные эндотоксины,

• органические растворители и летучие примеси,

• тяжёлые металлы, сульфатная зола.

Прозрачность и цветность. Данный показатель определяется для многих пенициллинов. Водные растворы растворимых солевых форм антибиотиков должны быть прозрачны (для малорастворимых кислот­ных форм опалесценция сравнивается с эталоном). Для определения цветности у некоторых пенициллинов (натриевые соли ампициллина, амоксициллина, пиперациллина) измеряют оптическую плотность рас­твора при 430 нм. Она не должна быть больше определённой величины.

рН Растворов. Устойчивость пенициллинов зависит от рН, по­этому определение данного показателя является обязательным при кон­троле качества субстанций пенициллинов (табл. 9). Водные растворы солей бензилпенициллина, карбенициллина, оксациллина и пиперацил-лина имеют среду близкую к нейтральной, кислотных форм пеницилли-нов (феноксиметилпенициллина и, в меньшей степени, ампициллина и амоксициллина) - кислую, а натриевых солей ампициллина и амокси-циллина - щелочную.

Родственные соединения. В качестве родственных соединений в субстанциях пенициллинов могут содержаться:

другие пенициллины (например, бензилпенициллин в фенок-симетилпенициллине, ампициллин в пиперациллине);

♦ 6-аминопенициллановая кислота;

• кислота, ацильный остаток которой входит в состав молекулы пенициллина (например, фенилуксусная кислота для бензилпеницилли-на, феноксиуксусная для феноксиметилпенициллина, фенилмалоновая для карбоксиметилпенициллина);

продукты разрушения пенициллинов - соответствующие пени-циллоиновые, пениллоиновые и пенилловые кислоты;

другие вещества, специфические для определённого пеницил­лина (например, 4-гидроксифеноксиметилпенициллин для феноксиме-тилпенициллина, продукты взаимодействия -МН₂ и -СООН групп для ампициллина, амоксициллина и пиперациллина и т. д.).

Определение примесей родственных соединений проводится ме­тодом ВЭЖХ (в таких же условиях, что и количественное определение).

Вода или потеря в массе при высушивании. Данный показатель определяют для всех пенициллинов. Наименьшее содержание воды ха­рактерно для феноксиметилпенициллина, наибольшее - для ампицил­лина тригидрата.

Стерильность, бактериальные эндотоксины. Данные показате­ли определяют для пенициллинов, которые применяются парентерально (натриевые соли полусинтетических пенициллинов, все соли бензилпе-нициллина). Исследуемые пенициллины должны соответствовать испы­танию на стерильность, а содержание бактериальных эндотоксинов в них не должно превышать определённой величины.

Таблица 9

Величины рН растворов, содержание воды и действующего вещества в субстанциях пенициллинов (согласно Рк.Еиг. 4, оксациллин - Ц8Р 24)

Органические растворители, тяжёлые металлы, сульфатная зола. Данные показатели определяют для полусинтетических пеницил-линов. Определение летучих органических растворителей (ЫД-диметиланилин, 2-этилгексановая кислота, метиленхлорид) проводится методом ГЖХ (табл. 10).

Таблица 10

Условия определения летучих органических растворителей в субстанциях пенициллинов методом ГЖХ согласно Рк.Еиг. 4)

Вещество

 

 

диметиланилин

 

под­вижная фаза гелий