Стероидные гормоны

К стероидным гормонам относятся гормоны коры надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды) и половые гормоны (эстрогены, прогестерон и тестостерон).

Синтез стероидных гормонов происходит по общей схеме и регулируется гормонами гипофиза.

Стероидные гормоны образуются из холестерола, который поступает в периферическую эндокринную железу в составе ЛПНП или синтезируется внутриклеточно из ацетил-КоА. Значительная часть холестерола подвергается эстерификации и накапливается в цитоплазме в виде эфиров. При синтезе гормонов происходит активация холестеролэстеразы и образующийся свободный холестерол транспортируется в митохондрии, где превращается в общий промежуточный продукт – прегненолон. Прегнонолон транспортируется в ЭПР, где через ряд промежуточных метаболитов превращается в стероидные гормоны.

Кортикотропин в коре надпочечников и лютропин в половых железах влияют на следующим образом на синтез стероидных гормонов: 1) увеличивают число рецепторов для ЛПНП на поверхности мембраны клеток; 2) активируют холестеролэстеразу и способствуют образованию свободного холестерина; 3) активируют ферменты превращения холестерина в прегненолон в митохондриях; 4) стимулирует распад углеводов и липидов, обеспечивая стероидогенез энергетическим и пластическим материалом.

В крови 90-95% стероидных гормонов связаны с белками. Активны свободные формы гормона. По обратной связи стероидные гормоны тормозят продукцию тропных гормонов гипофиза. Период полужизни стероидных гормонов 0,5-1,5 часа. В печени, почках и других тканях гормоны модифицируются (восстановление двойных связей, гидроксилирование и др.), что приводит к потере биологической активности. Повышение гидрофильности достигается образованием парных соединений (глюкуронаты, сульфаты, фосфаты), которые выводятся с мочой.

Гормоны коры надпочечников. Кора надпочечников взрослого человека состоит из трех четко различимых слоев, или зон. Субкапсулярная зона называется клубочковой зоной; она связана с продукцией минералокортикоидов (см. обмен воды и минеральных солей). Следующей идет пучковая зона; в ней, а также в сетчатой зоне вырабатываются глюкокортикоиды и андрогены. Из ткани коры надпочечников выделено и получено в кристаллическом виде около 50 стероидов. Большинство из них – промежуточные продукты; только немногие секретируются в значительном количестве и совсем малое число обладает значительной гормональной активностью. В целом наблюдается перекрывание их биологической активности; так, все природные глюкокортикоиды проявляют минералокортикоидный эффект и, наоборот, минералокортикоиды обладают глюкокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды – стероиды, состоящие из 21 углеродного атома. В основе строение – циклопентанпергидрофенантреновая структура, в 3-м и 20-м положении – кетогруппа, двойная связь в 4,5 положении. Основной глюкокортикоид человека – кортизол, у грызунов – кортикостерон. Глюкокортикоиды играют важную роль в адаптации к сильным и продолжительным стрессам.

Кортизол (гидрокортизон) Кортикостерон

 

Кортизон

Регуляция синтеза и секреции глюкокортикоидов осуществляется кортиколиберином гипоталамуса и кортикотропином гипофиза. В сутки синтезируется 20-25 мг кортизола. Существует циркадный ритм выработки гормона. Увеличение синтеза происходит сразу после засыпания. Во время сна уровень кортизола продолжает возрастать, достигая пика вскоре после просыпания, затем постепенно падает до минимальных величин к концу дня и в ранние вечерние часы.

Транспорт в крови. Кортизол в плазме крови находится в связанной с белками и свободной форме. Основной связывающий белок плазмы крови - a-глобулин – транкортин. Транскортин синтезируется в печени и синтез его стимулируется эстрогенами. Меньшее количество кортизола транспортируется альбуминами. Период полужизни кортизола ~ 1,5-2 ч, у кортикостерона - < 1 часа (т.к. он менее сильно связывается с транспортными белками).

Метаболизм и экскреция. Метаболизм глюкокортикоидов в основном происходит в печени и включает восстановление двойных связей в первом кольце и 3-кетогруппы. Восстановленные метаболиты в печени подвергаются конъюгации с глюкуроновой или серной кислотами, благодаря чему они становятся липофильными и выводятся из организма. Около 70% конъюгированных стероидов экскретируется с мочой, 20% - с калом, остальное – через кожу. Небольшое количество кортизола при отщеплении боковой цепи превращается в 17-кетостероиды.

Органы-мишени: печень, почки, лимфоидная ткань (селезенка, лимфоузлы, лимфоциты, тимус и др.), соединительная ткань (кости, подкожная клетчатка, жировая ткань), скелетные мышцы.

Влияние на обмен веществ. По механизму действия глюкокортикоиды относятся к гормонам, проникающим в клетку, и, следовательно, влияют на экспрессию генов и синтез определенных белков. Само название «глюкокортикоиды» обусловлено способностью стимулировать образование глюкозы.

1. Обмен углеводов. Глюкокортикоиды способствуют повышению концентрации глюкозы в крови по следующим механизмам: 1) увеличивают скорость глюконеогенеза в печени путем повышения количества (и активности) ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы); 2) стимулируют высвобождение аминокислот – субстратов глюконеогенеза – из периферических тканей (мышечная, лимфоидная) через активацию катаболических процессов; 3) глюкокортикоиды тормозят потребление и использование глюкозы во внепеченочных тканях. В результате увеличивается уровень глюкозы в плазме крови. У здоровых людей это влияние уравновешивается инсулином, оказывающим противоположный эффект; 4) Глюкокортикоиды увеличивают запасы гликогена в печени путем увеличения активности гликогенсинтазы.

2. Обмен липидов. Глюкокортикоиды в мозговом веществе надпочечников индуцируют синтез метилтрансферазы, которая стимулирует образование адреналина из норадреналина и таким образом косвенно активирует липолиз в жировой ткани и увеличивает концентрацию свободных жирных кислот в крови. Избыточное количество глюкокортикоидов стимулирует липолиз в одних частях тела (конечности) и липогенез – в других (лицо и туловище).

3.Обмен белков. Глюкокортикоиды в целом оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и почках и катаболическое – в других органах (мышцы, лимфоидная ткань, жировая ткань, кожа и кости). Механизм анаболического действия обусловлен активацией специфических генов и соответствующим возрастанием скорости биосинтеза специфических белков. Блокада синтеза белка в лимфоидной ткани и активный протеолиз в ней увеличивают фонд аминокислот, которые поступают в кровь. В печени и почках эти аминокислоты используются для биосинтеза белка.

4. Иммунная система. Глюкокортикоиды в высокой концентрации тормозят иммунологический ответ организма-хозяина. Они вызывают гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани, что используется для подавления реакции отторжения при пересадке тканей.

5. Противовоспалительный ответ. Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным действием. Механизм противовоспалительного действия обусловлен способностью ингибировать синтез простагландинов через ингибирование фермента фосфолипазы А₂. Кроме того, глюкокортикоиды способствуют поступлению в костный мозг, лимфоидную ткань и селезенку лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов и выходу полиморфноядерных лейкоцитов из костного мозга. Они тормозят накопление лейкоцитов в участках воспаления, но стимулируют высвобождение из лейкоцитов веществ, участвующих в воспалительных реакциях (кининов, плазминоген-активирующего фактора, простагландинов и гистамина). Сочетание указанных эффектов приводит к плохому заживлению ран, повышенной чувствительности к инфекции и снижению воспалительного ответа, что обычно наблюдается у людей с избытком глюкокортикоидов. В костной ткани глюкокортикоиды тормозят деление клеток и синтез коллагена. Продолжительное действие этих гормонов приводит к остеопорозу.

При длительном стрессе в крови обнаруживается повышенная концентрацию глюкозы, аминокислот, жирных кислот, кетоновых тел, в моче – глюкозурия, кетонурия, аминоацидурия. Это состояние называется стероидным диабетом.