Этапы черепно-лицевого развития эмбриона

Стадия	Время (после опло­дотворения)	Соотносимые синдромы
Формирование зародышевого листка и начальная организация структур	17 дней	Плодный алкогольный синдром
Формирование нервной трубки	18-23 дня	Анэнцефалия
Зарождение, миграция и взаимодействие клеточных популяций	19-28 дней	Нанизм половины лица Челюстно-лицевой дизостоз (синдром Франческетти-Цвалена) Аномалии конечностей
Формирование систем органов - первичное небо	28-38 дней	Заячья губа и/или расщелина неба, другие лицевые расщелины
- вторичное небо	42-55 дней	Расщелина неба
Окончательная дифференциация тканей	50 дней - рождение	Хондродистрофия Синдром синостоза

Существует пять основных стадий черепно-лицевого развития (табл. 3-1):

1) формирование зародышевого листка и начальная ор­ганизация черепно-лицевых структур;

2) формирование нервной трубки и начальное формирование ротовой части глотки;

3) зарож­дение, миграция и взаимодействие клеточных популяций, в осо­бенности клеток нервного валика и их производных;

4) формирова­ние систем органов, в особенности фарингеальных дуг и первично­го и вторичного неба;

5) окончательная дифференциация тканей (скелетных, мышечных и нервных элементов)².

Некоторые специ­фичные отклонения от нормы в формировании лица и черепа мо­гут прослеживаться на очень ранних, первой и второй стадиях. На­пример, характерный тип лица для плодного алкогольного синдро­ма (FAS) (рис. 3-1) появляется в результате недоразвития тканей нервной пластины на ранней стадии эмбрионального развития, вызванного воздействием высокого уровня этанола. Хотя такое содержание в крови этого вещества наблюдается только в случае крайней интоксикации или у хронических алкоголиков, вытекающая отсюда лицевая деформация довольно часто наблюдается при недостаточном развитии верхней челюсти и средней части лица³.

Рис. 3-1. Типичное лицо для плодного алкогольного синдрома (FAS). Обратите внимание на недораз­витость средней части лица. Дети с таким синдромом страдают различной степенью умственной отстало­сти в дополнение к физическим дефектам.

Большинство проблем, приводящих к черепно-лицевым аномалиям, возникают на третьем этапе развития, при зарождении и миграции клеток нервного валика. Поскольку большинство структур лица формируется при миграции клеток нервного валика (рис. 3-1), то неудивительно, что помехи в этой миграции приводят к лицевым деформациям. По завершении миграции клеток нервного валика на 4-й неделе жизни человеческого эмбриона, они формируют практически все свободные мезенхимные ткани лицевой области, находящиеся между поверхностью эктодермы и находящегося под ней переднего мозга и глаза. Большинство клеток нервного валика позднее дифференцируются в скелетную и соединительную ткани, включая кости челюстей и зубы.

Важность миграции клеток нервного валика и возможность наркотически обусловленного недоразвития особенно остро встала в последние годы. В 1970-х годах увлечение талидомидами повлекло за собой значительные врожденные дефекты, включая лицевые аномалии у тысяч детей. В 1980-х годах наблюда­лись серьезные лицевые деформации в результате применения противоугревого препарата изотретиноина («Аккутана»). Одина­ковая природа этих дефектов позволяет сделать вывод о том, что оба эти препарата влияют на формирование и/или миграцию клеток нервного валика.

Рис. 3-2. Схематичное изображение разреза эмбриона 20 и 24 дней, на котором видно формирование нервных скла­док, нервной бороздки и нервного валика. А — в возрасте 20 дней клетки нервного валика могут быть обнаружены на губах углубляющейся нервной бороздки, предвестника центральной нервной системы. В — в возрасте 24 дней клетки нервного валика (розовый цвет) отделяются от нервной трубки и начинают свою миграцию под поверхность эктодер­мы. Миграция столь обширна, а роль этих клеток нервного валика настолько важна в формировании структур головы и лица, что они могут рассматриваться как четвертый первичный зародышевый листок.

Сниженная миграция нервного валика определенно влечет за собой возникновение челюстно-лицевого дизостоза (синдрома Тричера—Коллинза). При этом врожденном синдроме наблюдается недоразвитие как верхней, так и нижней челюсти в результате об­щего недостатка мезенхимной ткани (рис. 3-3). Как показали по­следние исследования, данная проблема возникает в результате чрезмерного отмирания клеток (по неизвестной причине) в полу­лунном узле, что имеет вторичное воздействие на производные клетки нервного валика⁴. Клетки нервного валика с длинным миг­рационным путем, которые идут окружным путем к боковым и нижним зонам лица, наиболее уязвимы, в то время как клетки, направляющиеся к центральным областям, заканчивают свое миг­рационное движение. Это объясняет редко встречающиеся дефек­ты средней линии, включающие расщелины, при данном синдро­ме. Может наблюдаться некоторая асимметрия, однако синдромом затронуты обе стороны.

 

Рис. 3-3. При синдроме челюстно-лицевого дизостоза генерализованный недостаток мезенхиальной ткани в боковых частях лица является основной причиной характерного внешнего вида лица. Обратите внимание на типичное недоразвитие глазничных и скуловых участков. Уши также могут быть затронуты.

 

Гемифациальная микросомия, как видно из названия, является односторонней и всегда асимметричной проблемой. Она характе­ризуется недостатком ткани на одной половине лица (рис. 3-4).

 

Рис. 3-4. При гемифациальной микросомии не­доразвиты или отсутствуют наружное ухо и ветвь нижней челюсти с поврежденной стороны.

 

Обычно наблюдается деформация наружного уха и ветви нижней челюсти, а также деформированы или отсутствуют сопряженные мягкие ткани (мышцы, фасции) (рис. 3-4). До недавнего времени считалось, что этот дефект вызван кровотечением из стремянной артерии на сроке около 6 нед. после оплодотворения яйцеклетки, когда верхнечелюстная артерия берет на себя снабжение кровью поврежденного участка. Последние исследования позволяют пред­положить, что хотя кровотечение в это время может оказать влия­ние, однако нанизм половины лица возникает в первую очередь в результате ранней потери клеток нервного валика². Спектр де­формаций, вызванных талидомидом и изотретиноином, включает условия, схожие как с челюстно-лицевым дизостозом, так и с гемифациальной микросомией.

Наиболее частыми врожденными дефектами, занимающими второе место после косолапости среди врожденных аномалий, яв­ляются расщелина губы, неба или менее частые расщелины других лицевых структур.

Рис. 3-5. Снимки мышиного эмбриона (который очень похож на эмбри­он человека на данной стадии развития), сделанные с помощью электрон­ного микроскопа, демонстрируют этапы лицевого развития. А — раннее формирование лица (около 24 дней с момента оплодотворения человечес­кой яйцеклетки). В — на данном этапе, эквивалентном 31 дню развития че­ловеческого эмбриона, вдоль носовой ямки можно различить средний и бо­ковой носовые отростки. С — сращение среднего носового, бокового носо­вого и верхнечелюстного отростков формирует верхнюю губу, в то время как слияние отростков верхней и нижней челюсти определяет ширину ро­товой щели. Данная стадия достигается на 36-й день эмбрионального раз­вития человека. (Снимки предоставлены Dr. K.Sulik.)

Рис. 3-6. Схематичное изображение сращения лицевых отростков. А — схематичное изображение всех структур на 31-й день развития, когда слияние толь­ко начинается. В — соотношение к 35-му дню развития, когда процесс сращения идет полным ходом. С — схематичное изображение влияния эмбриона­льного развития на процесс формирования структур взрослого лица. Средний носовой отросток влияет на формирование центральной части носа и губно­го желобка. Из бокового носового отростка формируются внешние части носа, а верхнечелюстной отросток формирует основную часть верхней губы и щек. (В - цит. по: Ten Cate AR: Oral histology, ed 3, St Louis, 1989, Mosby; С - цит. по: Sulik KK, Johnston MC: Scan Elect Microsc 1:309-322, 1982.)

Расщелины появляются на четвертом этапе развития. Точное место их появления определяется теми участками, где не произо­шло сращение различных лицевых отростков (рис. 3-5 и 3-6), а на это в свою очередь оказали влияние аномалии эмбрионального раз­вития.

Расщелина губы появляется в результате недостаточного слия­ния среднего носового и бокового носового отростков, которое обычно происходит у человека на 6-й неделе развития.

 

Рис. 3-7. Односторонняя расщелина губы у новорожденного. Обратите внимание, что расщелина проходит не по центру, а сбоку от средней линии.

 

По крайней мере, теоретически, средняя расщелина верхней гу­бы может развиваться в результате расщелины внутри медианного носового отростка, но в действительности этого почти никогда не происходит. Вместо этого расщелины образуются сбоку или с обе­их сторон от средней линии (рис. 3-7). Поскольку сращение меди­анного носового отростка в процессе формирования первичного неба создает не только губу, но и область альвеолярного отростка, содержащую центральные и боковые резцы, вероятно, что борозд­ка в альвеолярном отростке будет сопровождать расщелину губы, даже если во вторичном небе расщелины не наблюдается.

 

Рис. 3-8. Снимок фронтального разреза мышиного эмбриона, сделанный с помощью электронного микроскопа. А — перед подъемом небных перего­родок. В — сразу после западения языка и подъема полочек. (Снимки предоставлены Dr. К.Sulik.)

 

За закрытием вторичного неба посредством поднятия небных перегородок (рис. 3-8 и 3-9) следует закрытие первичного неба в возрасте около 2 нед., что означает, что наблюдающиеся в это вре­мя помехи в закрытии губы могут отразиться на небе. Около 60% индивидуумов с «заячьей губой» также имеют расщелину неба (рис. 3-10). Изолированная расщелина вторичного неба является результатом дефектов, возникших уже после закрытия губы. Непол­ное сращение вторичного неба, образующее бороздку в его задней части, свидетельствует о позднем появлении помех при сращении.

Ширина рта определяется сращением боковых частей верхнече­люстных и нижнечелюстных отростков, а неполное сращение в этих участках может привести к чрезмерной ширине ротовой ще­ли, или макростомии. Недостаток сращения отростков верхней и нижней челюстей может повлечь за собой возникновение косых расщелин лица. В результате других вариантов несращения возни­кают расщелины другого рода⁵. К счастью, такие аномалии встре­чаются нечасто.

Рис. 3-9. Снимки этапов закрытия неба, аналогичные стадиям человеческого эмбриона, сде­ланные с помощью электронного микроскопа (мышиный эмбрион был разрезан таким обра­зом, что была отделена нижняя челюсть). А - окончательное формирование первичного неба. В — до поднятия небных перегородок, эквивалентно рис. 3-8, А. С — полочки в процессе подня­тия. D — начало слияния полочек в точке на расстоянии одной трети их длины от начала. E — вид вторичного неба сразу после сращения.

Морфогенетические перемещения тканей характерны для чет­вертого этапа лицевого развития. С изучением данной проблемы стали ясны пути развития расщелин губы и неба. Например, сейчас известно, что курение матери является значительным этиологичес­ким фактором развития «заячьей губы» и расщелины неба⁶. Важ­ным начальным шагом в развитии первичного неба является про­движение вперед бокового носового отростка до того места, где возможен его контакт со средним носовым отростком. Вызываемая курением гипоксия препятствует такому перемещению⁷.

Рис. 3-10. А - двусторонняя расщелина губы и неба. Четко видно отделение межрезцовой кости от верхней челю­сти. В — нелеченая расщелина вторичного неба у 12-летнего ребенка. Изолированная расщелина может проходить по всему вторичному небу, как в данном случае, или только в его задней части.

Другая большая группа черепно-лицевых аномалий развиваетcя значительно позже тех, что описаны выше, а именно на завершаюшей стадии лицевого развития плода (а не зародыша). Это синдромы синостоза, вызванные преждевременным заращением швов между черепными и лицевыми костями⁸. С самых ранних этапов жизни зародыша нормальное развитие черепа и лица зависит от хорошо отрегулированного роста на швах, от роста мозга и мягких тканей лица. Раннее закрытие швов, называемое синос­тозом, ведет к характерным аномалиям из-за местоположения раннего заращения.

Рис. 3-11. Типичное выражение лица при синдроме Кроузона средней тяжести. Обратите внимание на недоста­ток развития среднелицевых структур, обычно сопровождающийся широко посаженными глазами (гипертелоризм), как видно из данного примера.

Синдром Кроузона — наиболее часто встречающийся в данной группе. Он характеризуется недоразвитием средней части лица и глаз, которые кажутся вылезающими из орбит (рис. 3-11). Синдром Кроузона возникает в результате сращивания верхнего и заднего швов верхней челюсти вдоль стенок глазниц до рожде­ния. Преждевременное сращение часто распространяется и на череп, вызывая также аномалии черепного свода. Так как сраще­ние глазничных областей препятствует переносу верхней челюс­ти вперед и книзу, в результате возникает серьезное недоразвитие средней трети лица. Характерная выпуклость глаз — лишь иллю­зия, создаваемая недоразвитостью области глазниц. Может на­блюдаться действительно частичное выпирание глазных яблок, поскольку при синостозе черепных швов возрастает внутриче­репное давление.

Хотя характерные деформации распознаются при рождении, ситуация может усугубиться с продолжением расстройств развития, вызванных сращением швов, после рождения. Хирургическое разъ­единение швов необходимо в раннем возрасте.