Ранние и поздние лучевые изменения нормальных тканей

В настоящее время большинство радиологов, рекомендуя опре­деленные дозы излучения для лечения детей, больных злокачест­венными новообразованиями, обычно вводят поправки на возраст и не указывают, что отдельные ткани, попадающие в зону облучения, созревают в разные периоды их жизни. Хотя, как показали исследо­вания ряда авторов, наиболее выраженные нарушения развития тех или иных органов происходят в случаях облучения их в период ак­тивного роста. При этом, на первое место выступает так называе­мый отсроченный эффект, который не следует путать с отдаленным действием излучений. Последнее выражается в повреждении того или иного органа, развивающегося через значительный промежуток времени (например, катаракта). В то время, как первый развивается медленно и проявляется постепенно по мере роста ребенка (напри­мер, укорочение конечностей, недоразвитие челюстей, зубов, мышц и др.).

Ранние лучевые реакции у детей, в основном, быстро проходя­щие, появляются обычно в процессе облучения или спустя 1—3 не­дели после его окончания. Поэтому мы остановимся, в основном, на рассмотрении отдаленных и отсроченных радиационных эффек­тах, которые проявляются в виде косметических и функциональных дефектов.

Кожные покровы и подкожно-жировая клетчатка. Эритема кож­ных покровов у ребенка при конвенциальной гамма-терапии (Со-60) возникает при дозе 30 Гр. По нашим данным, полученным при изу­чении отдаленных результатов лечения детей, больных саркомой Юинга, признаки склероза подкожно-жировой клетчатки наблюда­лись при такой же дозе, подведенной в период полового созревания.

Костная ткань. В настоящее время установлено, что для кости, рост которой полностью прекратился, толерантность к облучению довольно высока (65—65 Гр при обычном фракционировании). Од­нако даже небольшие дозы излучений высоких энергий, подведен­ные к растущей кости, могут вызвать подавление ее роста.

Искривления позвоночника (кифоз, лордоз, сколиоз) встреча­ются у 23—70% детей после лучевой терапии. После облучения тазо­вой области, из-за недоразвития костей, нередко у повзрослевших больных наблюдается хромота, особенно при дозах на тазобедрен­ный сустав свыше 20 Гр. При этом максимальный эффект выявляет­ся у тех детей, которые облучались в возрасте до 3-х лет.

Поданным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1983), порог появления признаков лучевого нарушения роста костной тка­ни, согласно концепции NSD, равен 300 рэт'ам в возрасте от 0 до 1 года; 800 рэт'ам — от 1 до 2-х лет и 1000 рэт'ам — старше 2-х лет.

Головной мозг. Острые реакции на облучение головного мозга обусловлены, в основном, развитием отека тканей этого органа. Они обычно носят проходящий характер и не оказывают влияния на по­следующую жизнь ребенка.

Отдельные поздние изменения могут привести к серьезным осложнениям, вплоть до некроза тканей мозга, который может поя­виться в период от нескольких месяцев до нескольких лет после окончания облучения. Если положить в основу этого осложнения изменения в сосудах, то можно установить, что они в виде гибели микрососудов наиболее часто встречаются в возрасте до 3-х лет.

У детей, подвергшихся облучению всего головного мозга в сум­марных дозах выше 20 Гр при обычном фракционировании и разо­вых дозах 1,5-2 Гр, могут повреждаться капилляры с последующим развитием микрообызвествлений. При таком способе подведения дозы у 1% детей выявляется клинически слабо выраженная кратко­временная неврологическая дисфункция. Также необходимо отме­тить, что терапевтическое облучение головного мозга у очень ма­леньких детей, т. е. до завершения миелинации и полного развития мозга, может привести к недоразвитию мозга и дисфункции мозга.

По данным Peret (1973), при облучении нормальных тканей, прилежащих к опухоли, не наблюдалось серьезных повреждений мозговой ткани при дозах: 30 Гр у детей до 2-х лет; 37,5 Гр — в возрасте от 2-х до 5 лет; 45 Гр - от 5 до 12 лет и 50 Гр — у детей старше 12 лет.

У детей младшего возраста недельная доза на головной мозг не должна превышать 8 Гр, превышение этой дозы повышает вероят­ность развития миелопатии.

Спинной мозг. Ранние лучевые реакции (синдром Лермитта) обу­словлены, по-видимому, проходящей демиелинацией и характери­зуются парастезией, вызывающей напряжение позвоночника. Обычно эти изменения без каких-либо последствий купируются без лечения в течение нескольких недель.

Лучевые повреждения спинного мозга обычно проявляются че­рез несколько недель или лет после окончания облучения. При об­лучении 20 см спинного мозга допустима доза 30 Гр, подводимая по 1,2 Гр в день 5 раз в неделю; при меньших объемах — 45 Гр по 8 Гр за неделю. Риск повреждения резко возрастает с уменьшением чис­ла фракций, зависит от длины облучаемой части спинного мозга, но почти не зависит от общей продолжительности облучения.

Сердце. Было показано, что лучевые повреждения сердца разви­ваются через несколько месяцев или даже лет после окончания луче­вого лечения детей, больных лимфогранулематозом. Проявления и симптомы лучевого перикардита аналогичны перикардиту любой этио­логии. К ним, прежде всего, можно отнести появление температуры, тахикардию, шум трения перикарда. На электрокардиограмме пора­жение сердечной мышцы выявляется в виде сглаживания зубцов Т, подъема интервалов ST и снижения комплекса QRS. Клиническое течение лучевого перикардита широко варьирует: у одних больных процесс остается ограниченным, а у других прогрессирует до слипчатого перикардита. Наиболее часто повреждается пристеночный слой перикарда с его утолщением. У детей после облучения сердца в дозе 30 Гр при обычном фракционировании уже имеется опасность по­вреждения перикарда и даже развития микроинфарктов. Если перед, во время или после облучения применяются противоопухолевые ле­карственные кардиотоксичные препараты типа адриамицина, луче­вая толерантность для сердца заметно уменьшается. Bosso Ricci (1986) рекомендует для профилактики осложнений со стороны сердца за­крывать сердечную зону (левую половину или большую ее часть) свин­цовыми блоками после подведения дозы 20 Гр.

Легкие. Первой и основной реакцией легочной ткани на ее облучение является пульмонит. Тяжесть проявления и ее исход за­висят от величины и схемы фракционирования дозы, объема облу­ченной легочной ткани и возраста ребенка, при котором это про­изошло.

В возрасте до 4-х лет облучение всего легкого допустимо в дозе 12—15 Гр по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю, при расчете дозы на центр легкого рекомендуют дозу 12 Гр за 10 сеансов в течение 2-х недель.

У детей более старшего возраста радиотолерантность легочной ткани приближается к устойчивости взрослого человека. Облучение 75% легкого в дозе 20 Гр при обычном фракционировании может привести к развитию пульмонита у 20% больных. При комбиниро­ванном лечении назначение таких препаратов, как актиномицин-Д, блеомицин приводит к усилению повреждающего действия ионизи­рующего излучения на легочную ткань.

Почки. Толерантность почечной ткани к воздействию излуче­ний наименьшая у ребенка до 2-х лет, затем она приближается к толерантности взрослого человека.

Первые две-три недели после облучения почек отмечается умень­шение клубочковой фильтрации и обратного всасывания в почеч­ных канальцах. Выздоровление обычно растягивается на многие годы. Kunkler et al. (1952) показали, что суммарные дозы излучения свыше 20—25 Гр при обычном фракционировании несут повышенный риск стойкого нарушения почечной функции, поздние повреждения про­являются в виде гипертонии, альбуминурии, функциональной не­достаточности почек.

Полагают, что доза 16—20 Гр на всю почку, подведенная обыч­ным фракционированием, является переносимой без каких-либо функциональных нарушений.

Частота лучевых повреждений органов ребенка приводится в табл. 6.

Из табл. 6 видно, что недоразвитие молочных желез у девочек наблюдается уже при дозе 10 Гр при облучении их в период полово­го созревания, торможение роста хрящевой ткани — при 10—30 Гр, недоразвитие (атрофия) мышц — при 20—40 Гр (ВОЗ, 1983).

Сложной остается проблема, касающаяся возможных генетиче­ских эффектов, вызванных действием ионизирующих излучений на гонады. По-видимому, они могут проявиться не у детей лечившихся больных, а у будущих поколений. Это, отчасти, подтверждает на­блюдение Green et al. (1982) за 32 больными, которым проводи­лось облучение по поводу односторонней нефробластомы. Из 33 де­тей, родившихся от облученных женщин, ни у одного не было вро­жденных аномалий. Поэтому, как пишут Pearson и D'Angio (1975), есть мнение, что неразумно попытаться сохранить функцию гонад у детей, подвергшихся лучевому лечению и поэтому отрицательно, например, относиться к перемещению яичников у девочек перед облучением тазовой области.

По нашему мнению, не имея убедительных данных о генетиче­ских изменениях, возникающих после лучевой терапии, необходи­мо искать эффективные пути защиты гонад. Для этих целей в ОН Ц РАМН при необходимости облучения тазовой области всегда пред­варительно проводится оперативное перемещение яичников из зоны прямого лучевого воздействия. Наблюдение за 75 больными показа­ло что сохранение функции яичников способствует нормальному развитию девочек и не нарушает возможности в дальнейшем дето­рождения. Этот фактор положительно влияет на эмоциональное и психическое развитие ребенка.

Таблица 6

Частота лучевых повреждений и величины доз конвенциальной лучевой терапии у детей.

Облучаемые структуры	Характер повреждений	Частота повреждений при дозе в Гр	Объем облучения
1-5%	20-50%
Молочная железа	Недоразвитие органа			5 см
— у взрослых	Атрофия, некроз			Вся
Кость	Нарушение роста			10 см
— у взрослых	Некроз, перелом			Вся
Хрящ	Нарушение роста		30.	Весь
— у взрослых	Некроз			Весь
Мышцы	Недоразвитие	20-30	40-50	Вся
— у взрослых	Фиброз			Вся
Хрусталик	Катаракта			Весь
— у взрослых	Катаракта			Весь
Плод	Смерть		4,5	Весь

 

Известно, что однократная поглощенная доза 0,15 Гр может вызывать у взрослого мужчины резкое сокращение количества спер­мы, а увеличение ее до 12-15 Гр — полную стерильность (публика­ции 44 МКРЗ, 1987). Таким образом, можно отметить очень высо­кую радиочувствительность гонадных клеток, которая еще выше в детском возрасте, особенно в первые годы жизни.

Канцерогенез. Большое внимание привлекает опасность возник­новения нового опухолевого процесса у лиц, перенесших комплекс­ное лечение. Это впервые было отмечено спустя несколько лет по­сле открытия рентгеновского излучения у детей, перенесших облучение в низких дозах по поводу неопухолевых заболеваний (воспа­ление сальных желез, стригущего лишая и др.).

В настоящее время, когда 60—70% детей, перенесших злокаче­ственные опухолевые заболевания, живут длительное время, и у них к 20-летнему возрасту риск повторного возникновения злокачест­венных опухолей достигает 12%. При этом, у детей младшего воз­раста опасность развития второй опухоли после ранее проведенного лечения выше, чем у старших детей (D'Angio, 1982). Развитие новых опухолей большей частью происходит в облученных тканях. Вероят­нее всего, это связано с рядом факторов:

1. Наследственной тенденцией к развитию злокачественных бластом у детей.

2. Предварительным, перед облучением, воздействием какого-либо канцерогена (например, противоопухолевых лекарственных пре­паратов).

Необходимо также отметить, что риск индуцирования рака воз­растает с дозой до нескольких грей и несколько уменьшается при более высоких дозах, что, по-видимому, определяется гибелью кле­ток под действием излучения (Mole, 1975).

Stone (1976) после обследования 142 взрослых людей, перенес­ших в детстве злокачественные опухолевые заболевания, у 17 (12%) из них обнаружил опухоли: вторичные злокачественные опухоли — у 12 (7%) и доброкачественные — у 5 (5%).

Meadows et al. (1977) после анализа причины развития вто­рых злокачественных опухолей у 102 детей пришли к выводу, что в 69 случаях их появление можно связать с предыдущим лучевым лечением, в 27 — с генетической предрасположенностью к ново­образованиям и в 15 — с обоими факторами. У 21 больного авто­рам не удалось выявить причин, влиявших на появление вторич­ных опухолей.

Postore et al. (1982) наблюдали в течение 5—29 лет за 86 детьми, ранее страдавшими нефро- и нейробластомами и получившими по этому поводу комплексное лечение. Через 12—24 года после лечения у 4-х человек отмечено развитие вторых злокачественных опухолей: глиобластомы надпочечника, базальноклеточного рака, острого лей­коза, остеосаркомы.

Латентные периоды или периоды индукции злокачественных бластом для большинства из них превышают 30 лет и сильно варьи­руют.

Можно предположить, что в последующие годы из-за внедре­ния в клиническую практику мегавольтных источников излучения число индуцированных опухолей уменьшится, т. к. они чаще всего развиваются в зонах с низкими значениями доз (вплоть до несколь­ких грей) и в областях с высокими значениями доз рассеянного излучения. Например, риск развития рака щитовидной железы от внеш­него облучения составляет примерно 4 случая на 1 млн. человек в год в расчете на 0,01 Гр для доз в интервале до 10 Гр. Эти отрица­тельные физические факторы значительно менее выражены для ме­гавольтных излучений по сравнению с ортовольтными, которыми пользовались при классической рентгенотерапии.