Фракционирование и другие методы повышения радиотерапевтического эффектаИспользование лучевой терапии в детском возрасте особенно обостряет проблему оптимизации временного распределения поглощенных доз ионизирующих излучений. Скорость и объем репарации сублетально и потенциально летально поврежденных клеток, интенсивность регенерации тканей, перераспределение клеток по циклу, феномен реоксигенации лежат в основе биологических предпосылок планирования курса лучевого лечения, но их учет при определении индивидуального фракционирования практически невозможен (Hall, 1981). Однако общие биологические закономерности, лежащие в основе реакций различных тканей на действие излучений, широко используются для поиска рациональных схем облучения больных. При этом влияние облучения рассматривается в отношении трех клеточных популяций: 1) популяция клеток опухолей, 2) популяция клеток быстрореагирующих нормальных тканей, ответственных за «острые и ранние» эффекты, 3) популяция медленнопролиферирующих клеток, определяющих поздние лучевые эффекты. Первая популяция по скорости на действие излучений характеризуется целым спектром реакций. Накопленный к настоящему времени клинический опыт лучевого лечения показал, что у большинства детей опухоли рано реагируют на действие ионизирующих излучений. Это хорошо видно из ранее представленной нами условной классификации радиочувствительности новообразований (табл. 7).
Таблица 8 Дозы излучения, применяемые у детей для лечения злокачественных опухолей (мегавольтное облучение пучками гамма-квантов Со-60, быстрыми электронами и тормозным излучением циклических и линейных ускорителей).
Примечания: * — указанные первыми дозы используются в раннем детском возрасте, ** — первые дозы при благоприятном варианте заболевания, вторые — при неблагоприятном.
Вторая популяция составляет такие ткани, как эпителий, выстилающий полые органы, растущие ткани ребенка. Как мы указывали выше, растущие органы примерно в 2—2,7 раза чувствительнее, чем у взрослого человека. К третьей популяции относятся ткани центральной нервной системы, почек, костей, мышц, кожи и др., закончивших свое развитие. Установлено, что указанные клеточные популяции по-разному реагируют на действие ионизирующих излучений, в частности, клетки, отвечающие за поздние реакции, более чувствительны к величине дозы за фракцию, чем клетки острореагирующих тканей (Barkley, 1985; Hall, 1985 и др.). Для подтверждения этого были изучены два режима облучения. Один состоял из многих небольших разовых доз излучения, второй — из нескольких крупных доз. В первом случае к концу курса лечения опухоль регрессирует и не рецидивирует при условии достаточно низкого уровня депопуляции. В то же время, используемая доза излучения не вызывает повреждения части клеток быстроделящихся популяций нормальных тканей. Это приводит к тому, что в отдаленные сроки после облучения в них не отмечается заметных повреждений, или они незначительны. Однако в процессе лечения или сразу после его окончания в области остро реагирующих тканей, как правило, развиваются выраженные лучевые реакции (например, островковый или пленчатый эпителиит слизистой оболочки полости рта, гортани, цитопения и др.). Другой тип реакции отмечается в медленно реагирующих тканях. В них небольшая разовая доза излучения вызывает гибель лишь минимального количества клеток. Следовательно, к концу лечения накапливается только небольшое число поврежденных клеточных популяций. Это приводит к тому, что в отдаленные сроки оставшиеся нормальными клетки предупреждают развитие лучевых повреждений. При втором способе облучения, если дозы корректно подобраны по эффекту острореагирующих клеточных популяций, судьба опухолевых и быстропролиферирующих нормальных тканей аналогична описанной при первом режиме лучевого воздействия. Реакция медленнореагирующих тканей отличается тем, что каждая большая фракция излучения приводит к поражению значительного числа медленнопролиферирующих клеток. Последнее приводит к тому, что в этих тканях появляются скрытые повреждения, которые в отдаленные сроки наблюдения приводят к выраженным лучевым повреждениям нормальных структур (фиброз подкожно-жировой клетчатки, лучевые язвы кожи, некроз спинного мозга и др.). Оценивая характер и частоту отдаленных повреждений у детей, получавших лучевое лечение, необходимо отметить, что они, прежде всего, проявляются нарушением формообразования тех или иных органов и снижением их функции (укорочение конечностей, искривление позвоночника, недоразвитие вертлужной впадины, атрофия мышц, снижение функции яичников и др.). При этом они проявляются только по мере роста детей и более выражены у тех, которые были облучены в более раннем возрасте (Tefft, 1972; Rubin et al., 1982). Полагаем, что в детском возрасте из-за высокой чувствительности формирующихся тканей использование обычных разовых доз (1,8—2 Гр), подобно крупным фракциям для медленнореагирующих структур, вызывает гибель значительной части клеток, ответственных за рост и развитие данного органа, что и приводит к указанным отсроченным эффектам. В связи с изложенным, логично предположить, что уменьшения поздних эффектов можно достичь использованием при лучевом лечении небольших разовых очаговых доз. По-видимому, исследователи, занимающиеся лучевой терапией в детских клиниках, пришли к такой же точке зрения исходя из высокой радиочувствительности растущих тканей ребенка. Вследствие этого, в большинстве опубликованных работ рекомендуются низкие разовые дозы (1,0— 1,5 Гр) у детей до 4-х лет и более высокие в старшем возрасте (1,6-2,0 Гр) (Carlos et al., 1979; Razek, 1980 и др.). Однако при этом не учитывалось, что опухоль способна ускорить свой рост. Поэтому значительная часть неудач лучевого лечения может быть обусловлена именно этим процессом, который может наблюдаться при чрезмерно растянутом курсе облучения (Witthers, 1985). Таким образом, выгодное для растущих тканей ребенка уменьшение разовой дозы приведет к увеличению времени лучевого лечения, что неблагоприятно скажется на излечении опухоли. Выход из этого положения, вероятно, нужно искать в отказе от классического фракционирования очаговой дозы и в применении мультифракционирования. В литературе нами не было найдено сообщений об использовании такого метода подведения дозы при лучевом лечении опухолей детского возраста. В ОНЦ РАМН указанная методика использовалась с 1985 года при лучевом лечении 95 больных ретинобластомой, с метастазами различных опухолей в легкие и в органы брюшной полости. Обычная суммарная очаговая доза при ретинобластоме 40—50 Гр: 15—19 Гр на легкое, 20—30 Гр на брюшную полость подводилось 5 раз в неделю суточной очаговой дозой 1,6—2,0 Гр, которая разделялась на два сеанса с интервалом 3—4 часа. Местные и общие лучевые реакции у большинства детей были минимальными. Нами была проанализирована эффективность лечения метастазов нефробластомы в легкие у двух групп больных. Первая группа — больные, у которых использовалось классическое фракционирование (очаговая доза 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю). Суммарная доза на легкие достигала 15 Гр за 2 недели (ВДФ =21). Вторая группа — дети, у которых использовалось мультифракционирование. Суточная доза 2,4 Гр дробилась на две фракции по 1,2 Гр с 4-часовым интервалом; лечение продолжалось 7 дней, 14 фракций при режиме 5 раз в неделю. Суммарная доза на легкие составила 16,8 Гр (ВДФ = 26). Изоэффективная доза на метастазы при этом достигала 19 Гр (ВДФ = 31). Локальное облучение проводилось по той же методике. У всех больных до и после лучевого лечения проводилась химиотерапия с использованием адриамицина, винкристина и актиномицина-Д. Эффективность комплексного лечения оценивали по данным клинического, лабораторного и рентгенотомографического методов исследования после окончания облучения в последующем каждые 3—6 месяцев в течение 2-х лет. Полная регрессия опухолевых метастазов в первой группе была получена у 37±11% больных, а во второй — 75±12%. Разница статистически достоверна. При этом, в первой группе у 21% больных даже наблюдался рост метастазов, несмотря на облучение. Хотелось бы также отметить, что при наблюдении за больными в течение двух лет у 57±15% больных первой группы, у которых была зарегистрирована полная клиническая регрессия метастазов, развились рецидивы заболевания. Аналогичный эффект наблюдался только у 22% детей из второй группы. Эти данные, вероятно, можно объяснить тем, что в первой группе больных была использована доза излучения, недостаточная для разрушения микрометастазов (ВДФ =21), слишком растянутый курс облучения с малоэффективными противоопухолевыми разовыми дозами. В 1987 году с целью оптимизации режимов фракционирования при самостоятельном лучевом лечении первичного опухолевого очага была разработана специальная математическая модель, учитывающая описанные особенности кинетики радиобиологических процессов у больных детского возраста (Г. В. Голдобенко с соавт., 1990). На основе результатов моделирования, были предложены следующие две схемы фракционирования очаговой дозы для новообразований, отличающихся радиочувствительностью опухолевых клеток (табл.9, 10). Таблица 9 Рациональная схема временного распределения опухолевой дозы при облучении высоко- и среднечувствительных новообразований детского возраста.
Таблица 10 Рациональная схема временного распределения опухолевой дозы при облучении радиорезистентных новообразований у детей.
Из табл. 9 и 10 видно, что при первом варианте облучения суммарная очаговая доза в 6 Гр, подведенная в течение 1 недели лечения, увеличивается до 14 Гр (т. е. удваивается) в конце курса, а при втором — остается высокой в начале и в конце лучевого лечения (соответственно 12,8 и 14,5 Гр). Такое решение оптимизационной задачи, как уже указывалось, основывается на известных радиобиологических предпосылках — с помощью повышенных доз в начале курса радиотерапии достигается реоксигенация опухоли. Последнее особенно необходимо для радиорезистентных новообразований, в которых преобладают гипоксические клеточные популяции. По мере повышения общей радиочувствительности опухоли и увеличения доли делящихся клеток (в конце курса лечения), также необходимо повышать величину недельной очаговой дозы. Кроме того, для сохранения нормальных растущих тканей ребенка разработанными режимами облучения предусматривается использование мультифракционирования. В ОНЦ РАМН в течение двух лет апробирована при лучевом лечении 34 детей, больных местно-распространенными первично-неоперабельными злокачественными новообразованиями, только первая из изученных схем временного распределения дозы. Вторая находится в стадии клинического изучения. У 23 больных была диагностирована рабдомиосаркома, у 6 — нейробластома. Облучение проводилось на гамма-установке типа «Рокус» или на линейном ускорителе. В процессе лечения у 70% больных к концу 2-й и началу 3-й недели развивалась местная лучевая реакция в виде гиперемии кожных покровов и/или слизистой оболочки полости рта и носоглотки. Затем, несмотря на продолжение лечения, степень ее выраженности не нарастала, но к концу облучения у 20% детей с опухолями, локализованными в области головы и шеи, развился островковый эпителиит, который удалось купировать в течение первых 3-х недель после окончания лечения. При оценке скорости резорбции опухоли необходимо отметить, что к концу 3 недели лучевого лечения (30 Гр) объем рабдомиосарком у всех больных уменьшился на 50-75%, размеры саркомы Юинга и рака носоглотки — на 30%, а нейробластомы уменьшились вдвое уже с конца второй недели облучения (20 Гр). Хотелось бы подчеркнуть, что при обычном способе фракционирования (1,5-2,0 Гр 5 раз в неделю), использовавшемся у детей, больных рабдомиосаркомой, регрессию опухоли на 50% и более наблюдали только при суммарной очаговой дозе 40 Гр. Непосредственные результаты лучевого лечения представлены в табл. 11. Из табл. 11 видно, что у всех больных опухоль к концу облучения уменьшалась в размерах, а у 61% она либо регрессировала полностью, либо более чем на 75% от первоначального объема. У детей, прослеженных в сроки 18 мес., клинических признаков поздних лучевых повреждений нормальных тканей мы не наблюдали.
Таблица 11 Непосредственные результаты лучевого лечения опухолей у детей различных локализаций.
Полученные непосредственные результаты лучевого лечения местнораспространенных опухолевых образований с использованием математически разработанного временного распределения дозы говорят о высокой ее эффективности и позволяют надеяться на улучшение отдаленных результатов комплексной терапии злокачественных новообразований у детей.
|
