Гистиоцитарные синдромы у детей

Класс I. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (гистиоцитоз X).

Класс II. Гистиоцитозы из мононуклеарных фагоцитов:

— семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;

— инфекционно-ассоциированный гемофагоцитарный син­дром;

— синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией;

— болезнь (Rosai-Dorfman);

— ксантогранулема;

— опухоль-ассоциированный гистиоцитоз.

Класс III. Злокачественные гистиоцитарные заболевания:

— злокачественный гистиоцитоз;

— из «ординарных» фагоцитов;

— из интердигитирующих дендритических клеток;

— из клеток Лангерганса;

— истинно гистиоцитарная лимфома (гистиоцитарная сар­кома) из тех же клеток, что и злокачественный гистиоци­тоз.

Гистиоциты (тканевые макрофаги) подразделяются на различ­ные клеточные линии фагоцитарных и антигенпрезентативных кле­ток. К последним относятся интердигитирующие дендритические клетки, фолликулярные дендритические клетки и клетки Лангер­ганса. Выраженная пролиферация активированными клетками Лан­герганса различных органов и систем представлена заболеванием — Лангергансово-клеточным гистиоцитозом. Ранее Lihtenstein было предложено название данного заболевания как гистиоцитоз X, куда он отнес следующие синдромы: болезнь Абта — Литтерера — Зиве, синдром Хенда — Шюллера — Крисчена и эозинофильную грануле­му (болезнь Таратынова), которые различаются клиническими сим­птомами и прогнозом, но имеют одни и те же характеристики гистиоцитарной клеточной пролиферации.

Клетки Лангерганса характеризуются эозинофильной цитоплаз­мой, дольчатым или бобовидным ядром с наличием мелкодисперсного хроматина и небольших ядрышек. Кроме этого, в гранулематозном комплексе представлены лимфоциты, фагоцитирующие гистиоциты, эозинофилы и крупные макрофаги. Подтвержда­ет диагноз иммуногистохимическое исследование с экспрессией CDIa антигена /ОКТ6/ или ультраструктурное исследование по вы­явлению гранул Бирбека в дендритических клетках.

В этиологии Лангергансово-клеточного гистиоцитоза сущест­вует несколько гипотез. Одной из них признана патология иммун­ной регуляции в результате цитокинно-медиаторной активации, воз­можно вследствие вирусной (ретровирусы) инфекции. Не исключа­ется и опухолевая трансформация в характеристике пролиферативного процесса.

Диагноз основывается на клинико-рентгенологических данных и морфологическом изучении пораженных органов. По прогнозу больные подразделяются на две большие группы: с локализованны­ми поражениями одной системы органов и с генерализованным по­ражением органов и систем. Худший прогноз у больных с дисфунк­циями гемопоэза, печени, легких. Локализованные поражения час­то представлены изолированным поражением костной системы. Другими возможными очагами поражения являются лимфатические узлы, селезенка, кожа и реже — центральная нервная система.

По степени прогноза различаются:

0 степень — локальное поражение одной кости;

1 степень — изолированное поражение не более одной системы (наиболее часто — костной);

2 степень — поражение более одной системы без органной дис­функции;

3 степень — наличие органных дисфункций. К органным дисфункциям относятся:

— со стороны костного мозга — инфильтрация гистиоцитами, тромбоцитопения менее 100 000/мкл;

— со стороны печени — билирубинемия;

— со стороны легких — дыхательная недостаточность;

— со стороны ЦНС — несахарный диабет, неврологическая сим­птоматика.

Кости чаще поражаются у детей старшего возраста. В зависи­мости от локализации поражения, наблюдаются симптомы «экзоф­тальма», «гнойного отита», «гипертрофического гингивита», патологические переломы в области деструкции, компрессия тел позвон­ков. При рентгенологическом исследовании выявляются литические очаги с отчетливыми контурами.

Поражение кожи часто наблюдается у детей раннего возраста и проявляется папулезной сыпью белесоватого или красно-коричневого цвета, иногда с изъязвлениями или образованием ко­рочек. Типичная локализация на голове, туловище, реже — на ко­нечностях. Нередко вторичное инфицирование кожных элементов.

Для поражения лимфатических узлов характерна локализация в шейных или паховых областях. Поражение печени сопровожда­ется ее увеличением, гипербилирубинемией, гипопротеинемией, редко — асцитом. Вовлечение в патологический процесс селезенки характеризуется ее увеличением и симптомами гиперспленизма. По­ражение печени и селезенки считается плохим прогностическим фактором. Гепатоспленомегалия характерна для детей раннего воз­раста.

Поражение легочной ткани свойственно любому воз­расту. Часто больные имеют общие симптомы — лихорадку, сла­бость, реже — кашель, одышку, боли в грудной клетке. На рентгенограммах отмечается деформация и усиление легочного рисунка и микроузловые инфильтративные тени. Поражение костного мозга (с наличием клеток Лангерганса) сопровождается цитопенией пери­ферической крови.

Поражение кожи при Лангергансо-во-клеточном гистиоцитозе.

Поражение легких при Лангер-гансово-клеточном гистиоцитозе.

Изменения в вилочковой железе морфологически характеризу­ются дистрофическими изменениями, вплоть до атрофии эпителия тимуса. Эти данные подтверждаются при секционном изучении тимусов. Желудочно-кишечный тракт вовлекается в патологический процесс редко и чаще у маленьких детей. Основными симптомами в данном случае являются энтеропатия, снижение питания.

Симптомы несахарного диабета и низкорослость (гипофизарный нанизм) возникают вследствие специфического поражения гипоталамо-гипофизарной области и обусловлены гипопитуитаризмом. Поражение центральной нервной системы встречается редко, в виде очаговых симптомов, диэнцефальных и церебеллярных нарушений.

Локализованные проявления заболевания отличает хороший прогноз. Заболевание у детей раннего возраста имеет, как правило, генерализованный характер с относительно плохим прогнозом.

Лечение Лангергансово-клеточного гистиоцитоза зависит от выраженности локализованных или генерализованных проявлений заболевания. Лечение генерализованных форм основывается на цик­лической полихимиотерапии. Ранее применялись различные соче­тания глюкокортикоидов, винкалколоидов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпиподофилотоксинов.Их применение способст­вовало выраженному положительному эффекту у 50—63% больных. В последнее время пристально изучается специфический для гис-тиоцитарных пролиферации препарат — этопозид (вепезид, VP-16). Однако использование последнего чревато отдаленными побочны­ми эффектами. Наименее токсичным и достаточно эффективным препаратом является винбластин в стандартной дозировке и соот­ветствующем режиме введения.

Программа химиотерапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса (DAL-HX-83):

Индукция: преднизолон 40 мг/м² с 1 по 40 дни;

вепезид 65 мг/м² с 1 по 5 дни в/венно капельно;

винбластин 6 мг/м² 15, 22, 29 и 36 дни в/венно капельно;

вепезид 150 мг/м² 18, 25, 32, 39 дни в/венно ка­пельно.

Поддерживающая терапия (54 недели):

1 степень— 6-меркаптопурин (6-МП) 60—80 мг/м² ежедневно внутрь;

— преднизолон 40 мг/м² 1—5 дни внутрь на 9, 12, 15 и т. д. неделе;

— винбластин 6 мг/м² в/венно капельно 1 день на 9, 12, 15 и т. д. неделе;

2 степень — то же лечение, что и при 1 степени с добавлением вепезида 150 мг/м² в/венно капельно 1 раз на 5-м дне цикла 1 раз в 3 недели;

3 степень — лечение то же, что и при 2 степени, с добавлением метотрексата 500 мг/м² в/венно капельно в тече­нии 24 часов (с лейковорином) 1 раз в 3 недели на 1-м дне цикла.

Для быстрого купирования симптомов органных дисфункций изучается использование пульс-терапии повышенными дозами ме-тилпреднизолона в сочетании с винбластином. Изучается также ис­пользование иммуномодуляторов с применением альфа-интерферо-на и циклоспорина А. Дальнейшие наблюдения будут способство­вать применению при данном заболевании более эффективных про­грамм лечения.

Лангергансово-клеточный гистиоцитоз необходимо дифферен­цировать с другими заболеваниями, при которых наблюдается зрелоклеточная пролиферация гистиоцитов реактивного характера. Эти синдромы относятся ко II классу рабочей классификации гистиоцитозов у детей.

Синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией впер­вые описан в 1978 году Rosai и Dorfman. В клинической картине заболевания преобладает увеличение шейных лимфатических узлов, реже — лимфоидной ткани носоглотки. Возможно поражение кожи, костей. Течение заболевания чаще непрерывно-рецидивирующее. Патогистологически проявляется пролиферацией макрофагов с при­знаками фагоцитоза плазматических клеток. Важным в патогенезе заболевания является нарушение иммунного ответа. Ультраструк­турные исследования уточняют не-Лангергансово-клеточную при­роду гистиоцитов. Специфического лечения не требуется. Ранее с различными эффектами применялись химиотерапия (винкристин, циклофосфан, преднизолон) и лучевая терапия. В последнее время изучается применение препаратов интерферона (альфа- и реаферон) от 1 до 3 миллионов ME в/мышечно в течение 3—4 недель, с прове­дением повторных курсов. Прогноз заболевания благоприятный.

Вирус-ассоциированный гемофагоцитарный синдром является ответом организма на вирусную или другую инфекцию у больных с иммунодефицитным состоянием. Вирусы, приводящие к данному заболеванию, относятся к семейству герпесвирусов, аденовирусов, цитомегалии. У больных имеется пролиферация гистиоцитов с при­знаками эритрофагоцитоза в костном мозге, селезенке, печени и других органах. Клинические проявления в виде лихорадки, пече­ночной недостаточности, панцитопении, коагулопатии (ДВС-синдром), ухудшают прогноз заболевания.

Семейный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией являет­ся быстропрогрессирующим заболеванием, наследуемым по аутосомно-рецессивному типу, и характеризуется пролиферацией мак­рофагов. Болеют дети грудного возраста. Заболевание сопровожда­ется лихорадкой, гепатоспленомегалией, панцитопенией. Поража­ются: костный мозг, лимфатические узлы, селезенка, печень, мозго­вые оболочки. Отличается от вирус-ассоциированного гемафагоцитарного синдрома отсутствием связи с инфекцией и наличием на­следственного фактора. Заболевание также фатально.

По современным данным, оба последних заболевания являют­ся следствием нарушения продукции и контроля цитокинов, в част­ности, туморо-некротического фактора.

Во II класс гистиоцитозов относят и некоторые реактивные синдромы: болезни накопления (болезни Гоше, Ниманна-Пика, Фаб­ри, ювенильная ксантогранулема и др.), большинство из которых являются наследственными липоидозами.

В III класс гистиоцитарных синдромов относят злокачествен­ные опухолевые гистиоцитозы. Термин «злокачественный гистио­цитоз» был предложен в 1966 году Rappaport. По гистологической классификации злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ, 1976 г. (Mathe, Rappaport) злокачествен­ный гистиоцитоз отнесен к группе «острых лейкемий и родствен­ных заболеваний», а гистиоцитоз из клеток Лангерганса (гистиоци­тоз X) выделен в группу «хронический моноцитарный лейкемии и системных гистиоцитарных заболеваний».

Клинико-морфологическая характеристика злокачественного гистиоцитоза и гистиоцитоза из клеток Лангерганса различны. Раз­личны также результаты лечения и прогноз заболеваний. Ряд авто­ров (Воробьев А. И. и др.) рассматривают злокачественные гистио­цитозы как макрофагальные опухоли и относят их к лейкозам, на­зывая при этом макрофагальные лейкозы. Название данной опухо­ли пролиферации как гистиоцитарный вариант ретикулосаркомы или лимфомы и, тем более, одной из форм лейкоза едва ли является современным.

Термин «злокачественный гистиоцитоз» указывает на клинико-морфологическое отличие от гистиоцитоза из клеток Лангерган­са. Диагноз устанавливается на основании морфологического ис­следования опухолевой ткани с помощью комплексной диагности­ки, включающей цитологический, иммуногистохимический, цитохимический, гистологический и субмикроскопический методы. Ци­тологическая характеристика опухолевых клеток представлена клеточным полиморфизмом. И. И. Матвеева выделила три типа опухо­левых клеток: клетки с базофильной цитоплазмой и вакуолизацией, клетки вытянутой формы и эксцентричнорасположенным ядром, крупные клетки, содержащие фагоцитированные частицы с эритрофагоцитозом. Цитохимически клетки содержат высокую кислую фосфатазу, неспецифическую эстеразу, ингибируемую фтористым натрием. При ультраструктурном исследовании в опухолевых клет­ках отсутствуют гранулы Бирбека, отмечается выраженный фагоци­тоз, в частности, эритрофагоцитоз. Пораженным клеткам присуще большое количество лизосом, фагосом, выраженный аппарат Гольджи, что отличает их от клеток Лангерганса (рис. 23).

Клинически злокачественный гистиоцитоз характеризуется вы­раженными симптомами интоксикации в виде лихорадки и потери веса. Основные симптомы: лимфаденопатия, поражение костной сис­темы, реже печени, селезенки, легких, плевры, кожи, почек, кост­ного мозга, желудочно-кишечного тракта.

Первичной локализацией поражения у большинства больных являются лимфатические узлы шейно-надключичных, пахово-подвздошных областей, реже подмышечных, медиастинальных, брыже­ечных. Отличительной особенностью поражения лимфатических уз­лов является инфильтрация мягких тканей с распадом и образованием изъязвлений на поверхности. Второй по частоте первич­ной локализацией поражения является костная система. При рентгенологи­ческом исследова­нии выделяются мелкоочаговые дест­руктивные измене­ния в плоских и трубчатых костях, напоминающие метастазы опухоли; крупноочаговые с нечеткими контура­ми, сливные очаги деструкции и мно­жественные очаги деструкции с четки­ми контурами, схо­жие с изменениями при миеломной бо­лезни Реже первичной локализацией опухоли является кожа и подкожно-жировая клетчатка, мягкие ткани (например, орбиты, молочной железы, конечностей и пр.)

Лихорадка наблюдается практически у каждого больного и имеет разнообразный характер: от фебрильной до гектической, постоян­ный или периодический.

В клиническом течении заболевания у больных в короткие сро­ки наступает генерализация и диссеминация опухолевого роста с выраженностью симптомов интоксикации, похудания и поражени­ем различных органов и систем. В периоде генерализации возмож­ны изменения в легких в виде очаговой или множественной ин­фильтрации интерстиция. Для злокачественного гистиоцитоза бо­лее характерно поражение глубоких слоев кожи и подкожно-жиро­вой клетчатки с образованием инфильтратов в виде узловатых обра­зований синюшного цвета с распадом и изъязвлением в центре. Воз­можно выявление инфильтратов в молочных железах. Поражение костного мозга носит характер метастазирования по мере генерали­зации опухолевого роста, а не наоборот. В течение заболевания у больных нарастают проявления общей интоксикации в виде лихорадки с размахами темпе­ратуры до 39—40'С, озно­ба, похудания. Особенно­сти течения заболевания с дальнейшим метастазированием в различные орга­ны дают право характери­зовать заболевание как гистиоцитарную саркому.

Клинические стадии злокачественного гистиоцитоза (гистиоцитарной саркомы) укладываются в классификацию неходжкинских лимфом Mur­phy S., 1980 г. По данной классификации, больные, в основном, имеют III—IV клинические стадии.

При дифференциаль­ной диагностике злокаче­ственного гистиоцитоза от гистиоцитоза X, синусового гистиоцитоза с мас­сивной лимфаденопатией, крупноклеточных лимфо­сарком (иммунобластной, макролимфобластной), а также низкодиф­ференцированного рака, меланомы, рабдомиосаркомы и т. д., по­мимо микроскопических признаков, использовали детали ультра­структуры опухолевых клеток: отсутствие гранул Лангерганса, в зна­чительно меньшей степени выраженный фагоцитоз позволяли ис­ключить гистиоцитоз X. Высокая степень дифференцировки всех составляющих пролиферат клеток, фагоцитоз лимфоидных, плазма­тических клеток, сегментоядерных лейкоцитов, а не эритроцитов, были характерными чертами синусового гистиоцитоза с массивной лимфаденопатией. Отсутствие десмосом, пучков тонофиламентов по­зволяли отвергать недифференцированный рак, меланосом и промеланосом — меланому (метастаз), миофиламентов — рабдомиосаркому и т. д.

Особенности клинических проявлений, наличие в пролифератах различной степени зрелости гистиоцитарных клеток с преобладани­ем бластных форм дают право считать это гистиоцитарными опухо­лями с определенной морфологической остротой процесса, т. е. ост­рым гистиоцитозом. Наличие у большинства больных в начале заболевания первичной локализации опухоли с дальнейшим в течение болезни метастазированием в различные органы и системы дают пра­во характеризовать заболевание как гистициотарную саркому.

Лечение основывается на системной цикловой интенсивной по­лихимиотерапии с применением повышенных доз метотрексата и цитозара. Курсы химиотерапии включают в себя также винкалкалоиды, глюкокортикоиды, циклофосфамид, этопозид, антрацикли-новые антибиотики, меркаптопурин и интратекальное введение ме­тотрексата в сочетании с цитозаром и преднизолоном. В последние годы во многих клиниках Европы для лечения злокачественных гистиоцитозов и других крупноклеточных лимфом используются про­токолы лечения крупноклеточных анапластических лимфом, напри­мер, германский протокол CCAL-NHL-BFM-90. Основу данной те­рапии составляет использование вышеуказанных препаратов в виде сжатого курса интенсивной химиотерапии «блоками». В данном слу­чае химиотерапия проводится только при строгом соблюдении со­проводительного лечения (адекватная инфузионная терапия, деконтаминация кишечника, антибактериальная терапия, трансфузии ком­понентов крови и пр.).

Различие в программе BFM-90 зависит от степени риска, т. е. клинической стадии заболевания. При I, II стадиях назначается 3 цик­ла лечения, при III — 6 циклов, при IV — 6 циклов с увеличением дозы метотрексата до 1—5 г/м² в виде 24—36 часовой в/венной инфузии, вместо 500 мг/м² при I—HI стадиях. Помимо этого в блоке А назначают ифосфамид 800 мг/м² с MESNA ежедневно в течение 5 суток, вепезид (VP-16) 100 мг/м² — 4 и 5 дни и цитозар по 150 мг/м² х2 раза в сутки, 4 и 5 дни, а также дексаметазон 10 мг/м² ежедневно — 5 дней. В блоке В, кроме метотрексата 500 мг/м² и дексаметазона 10 мг/м², назначают циклофосфан по 200 мг/м² с MESNA ежедневно 5 дней, адриабластин по 25 мг/м² — 4 и 5 дни. В блоках АА и ВВ все препараты назначаются в тех же дозах, за исключением метотрексата до 5 г/м² и в первые сутки вводится винкристин 1,5 мг/м².

Несмотря на плохой прогноз злокачественного гистиоцитоза у детей, даже при III—IV стадиях заболевания получены убедительные результаты лечения, нацеленные на длительные ремиссии и полное выздоровление больного.

Таким образом, гистиоцитозы у детей представляют собой ши­рокий спектр заболеваний, различающихся между собой не только по клиническому течению и степени зрелости пролиферирующих элементов системы мононуклеарных фагоцитов, но и по подходам к лечению и прогнозу. Дальнейшее изучение биологических особен­ностей данной группы заболеваний нацелит на новые подходы к лечению этой патологии.