Рідкісні спадкові захворювання печінки

8.2.1 Хвороба Вільсона (гепатолентикулярна дистрофія) – спадкове порушення (аутосомно-рецесивне) обміну міді, яке характеризується зниженою екскрецією міді з жовчю та зниженням включення міді в білок плазми - церулоплазмін. Мідь відкладається в печінці, базальних гангліях головного мозку та рогівці ока. Частота захворювання становить 1:30000 населення. Захворювання зустрічається в усіх країнах, незалежно від національності, з однаковою частотою серед осіб чоловічої та жіночої статі. Ген розміщений у довгому плечі хромосоми 13, експресується в печінці, нирках, плаценті.

У нормі в здорової людини з їжею за добу в організм потрапляє 2-5 мг міді. До продуктів із великим вмістом міді належать бобові, шоколад, печінка, нирки та ін. У шлунково-кишковому тракті мідь транспортується в епітелій тонкої кишки, де близько 40-75% залишається зв’язаною зі специфічним білком у клітинах, а потім екскретується з фекаліями. 25-60% міді з тонкої кишки абсорбується в систему портальної вени. Мідь, зв’язана з білками та амінокислотами, транспортується в печінку. Невелика частина альбумінзв’язаної міді (<50 мкг/добу) потрапляє в системний кровотік та екскретується нирками. У гепатоциті мідь включається в специфічні металоензими. Експорт міді здійснюється за допомогою транспортного білка церулоплазміну. Включення міді до церулоплазміну відбувається в апараті Гольджі за участю продукту гена мідьтранспортувального АТФ-азного протеїну Р-типу, який бере участь у лізосомальній екскреції міді. До 80% міді, що надійшла в печінку, екскретується жовчю, у якій мідь зв’язана з високомолекулярними білками, що запобігають її реабсорбції в тонкій кишці, і, таким чином, співвідношення між надходженням та екскрецією міді стає рівним.

При хворобі Вільсона в організмі не порушена абсорбція міді в кишечнику. Має місце зниження екскреції міді з жовчю, що призводить до її накопичення в печінці. Мідь як прооксидант каталізує утворення вільних радикалів і сприяє процесам перекисного окиснення ліпідів. Зазначені зміни призводять до порушення функції плазматичної мембрани, мембран мітохондрій, виходу лізосомальних ферментів у клітину, порушення функціонування білків, зниження вмісту антиоксидантів (глутатіону та токоферолу), що стимулює синтез колагену, фіброгенез.

При цьому захворюванні виявляється генетичний дефект синтезу церулоплазміну, який належить до α₂-глобулінів. Зниження або відсутність активності церулоплазміну порушує надходження достатньої кількості міді до ферментів тканинного дихання, кровотворних органів.

Біохімічними ознаками хвороби Вільсона є зниження концентрації церулоплазміну в плазмі, зменшення вмісту міді в плазмі до нижньої границі норми та посилення екскреції міді з сечею.

Скрінінг на хворобу Вільсона необхідно проводити у пацієнтів віком від 3 до 40 років, що мають непояснене збільшення амінотрансфераз, прояви хронічного гепатиту, цирозу печінки, неврологічні зміни невстановленої етіології, порушення в поведінці, координації рухів, сімейний анамнез за хворобою Вільсона.

У лікуванні використовується дієта, збагачена білком, з обмеженням продуктів, що містять мідь. Медикаментозне лікування спрямоване на виведення міді з організму: найбільшого поширення при лікуванні хвороби Вільсона отримав пеніциламін, що утворює хелатні комплекси з міддю, які легко фільтруються через ниркові клубочки, тобто збільшується виведення міді з сечею. Лікування проводять упродовж усього життя.

 

8.2.2 Первинний гемохроматоз – це аутосомно-рецесивне, HLA-асоційоване захворювання, яке характеризується порушенням обміну речовин, при якому спостерігається посилене всмоктування заліза в шлунково-кишковому тракті. Залізо спочатку накопичується в паренхіматозних клітинах печінки, а потім може відкладатися і в інших органах (підшлунковій залозі, серці, суглобах, гіпофізі). Частота гомозиготності за геном гемохроматозу становить 0,5% населення, частота гетерозиготного носійства – 8-10%. Чоловіки хворіють приблизно в 10 разів частіше, ніж жінки.

У нормі в організмі міститься близько 4 г заліза, з них 3 г у складі гемоглобіну, міоглобіну, каталази та інших дихальних пігментів чи ферментів. Запаси заліза становлять 0,5 г, із них 0,3 г знаходиться в печінці. У нормі денний раціон людини містить близько 10-20 мг заліза (90% у вільному стані, 10% у складі гему), з яких всмоктується 1-1,5 мг. Всмоктування відбувається головним чином у верхніх відділах тонкого кишечника та є активним процесом. У клітинах слизової оболонки кишечника залізо знаходиться в цитозолі. Деяка його частина зв’язується й зберігається у вигляді феритину, який згодом або використовується, або втрачається в результаті злущування епітеліальних клітин. Частина заліза, призначена для метаболізму в інших тканинах, переноситься через базолатеральну мембрану клітини та зв’язується з трансферином, основним транспортним білком заліза в крові. У клітинах залізо відкладається у вигляді феритину – комплексу білка апоферитину із залізом. Скупчення молекул феритину, що розпалися, являють собою гемосидерин. Приблизно третина запасів заліза в організмі знаходиться у вигляді гемосидерину, кількість якого збільшується при захворюваннях, пов’язаних із надлишковим накопиченням заліза.

При гемохроматозі всмоктування заліза в травному тракті збільшується до 3-4 мг. Надлишкова кількість заліза відкладається в клітинах печінки, підшлункової залози, серця та інших органах і тканинах. Вільне залізо вступає в токсичні внутрішньоклітинні реакції.

Підвищене накопичення заліза в печінці характеризується:

· фіброзом і цирозом печінки з первинним переважним накопиченням заліза в паренхіматозних клітинах, меншою мірою – в ретикулоендотеліоцитах;

· відкладенням заліза в інших органах (підшлункова залоза, серце, гіпофіз);

· підвищеним поглинанням заліза, що призводить до його адсорбції та накопичення.

Захворювання пов’язане з так званими міссенс-мутаціями, що призводять до припинення біосинтезу білка. Розгорнута стадія захворювання характеризується класичною тріадою: пігментацією шкіри, слизових оболонок, цирозом печінки та діабетом. Можуть спостерігатися ендокринні розлади у вигляді гіпофункції гіпофіза, епіфіза, надниркових залоз, щитоподібної залози, статевих залоз. Різні види ендокринопатій зустрічаються більш ніж у 80% хворих.

Сім’ї пацієнтів із гемохроматозом повинні підлягати скрінінговому обстеженню для виявлення гомозигот за дефектним геном. Раніше як скрінінговий метод застосовувалося визначення ступеня насичення залізозв’язувальної здатності трансферину плазми. На цей час все частіше використовують молекулярно-генетичний метод виявлення мутацій у гені гемохроматозу. Гетерозиготи не підлягають ризику виникнення цього захворювання.

Основним методом лікування гемохроматозу є видалення надлишку заліза з організму шляхом кровопускання. Як правило, видаляється 300-500 мл крові з частотою 1-2 рази в тиждень. Число кровопускань розраховується залежно від рівня гемоглобіну, гематокриту, феритину, величини надлишку заліза. При цьому враховується, що в 500 мл крові міститься 200-250 мг заліза, головним чином у складі гемоглобіну еритроцитів. Кровопускання продовжують до розвитку у хворого анемії легкого ступеня. Діабет і серцеву недостатність лікують традиційними методами, а гормональну недостатність коригують замісною терапією. За відсутності лікування прогноз несприятливий, але він значно покращується у випадку видалення надлишку заліза.

Дефероксамін (десферал, десферин), залізохелатуючий препарат, має високу специфічну активність до іонів Fe³⁺ і застосовується з позитивним ефектом у пацієнтів із гемохроматозом. При цьому 500 мг препарату здатні видалити з організму 42,5 мг заліза.

 

8.2.3 Недостатність α₁-антитрипсину – спадковий стан, який характеризується або відсутністю цього білка в плазмі, або наявністю дефектного білка, і який є ще однією рідкісною причиною виникнення цирозу печінки. α₁-антитрипсин – невеликий за розміром глікопротеїн з молекулярною масою 55кД, який належить до α₁-глобулінів та синтезується в гранулярному ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів.

Ген, що кодує α₁-антитрипсин, локалізується в довгому плечі хромосоми 14. Гомозиготи за геном нормального білка позначаються PiММ (де Pi – протеазний інгібітор). Особливий варіант антитрипсину, що має назву Z, є продуктом мутації гена білка дикого типу (М). Недостатність α₁-антитрипсину, як правило, пов’язана з гомозиготністю за Z-алелем (PiZZ). Концентрація α₁-антитрипсину в плазмі крові таких пацієнтів становить 10-15% від норми. Z-білок погано екскретується з печінки та викликає її ураження, однак механізм цього процесу не з’ясований. Недостатність α₁-антитрипсину сприяє підвищенню активності трипсину, інших тканинних протеаз, хімотрипсину, панкреатичної еластази, реніну, урокінази, фактора Хагемана, еластази нейтрофілів.

Дефіцит α₁-антитрипсину призводить до ураження декількох органів і систем: печінки в дорослих і дітей, ранньої емфіземи легень у дорослих, гломерулонефриту, фіброзу підшлункової залози та ін. Інформативними в діагностиці є визначення активності α₁-антитрипсину та його фенотипу в сироватці або амніотичній рідині пренатально, для чого застосовують спеціальні методи, такі як ізоелектричне фокусування білків, полімеразну ланцюгову реакцію. Також у діагностиці захворювання важливим є наявність неонатальної жовтяниці. На електрофореграмі білків сироватки крові має місце відсутність або зниження α₁-глобулінів.

α₁-антитрипсин належить до білків гострої фази, тому його концентрація підвищується при гострому запальному процесі, що може нормалізувати генетично детермінований низький рівень цього білка (60% від норми) в осіб, гетерозиготних за PiМZ. Однак навіть у гострій фазі реакції концентрація α₁-антитрипсину в гомозигот PiZZ ніколи не підвищується вище 50% нижньої границі норми.