Производные фенантренизохинолина
К производным относятся лекарственные препараты алкалоидов морфина и кодеина. Морфин-основание при меняется как стандартный образец для определения морфина в сырье и препаратах морфина. Кодеин является метиловым эфиром морфина, и это определяет различие их свойств. Являясь по химической структуре частично гидрированными соединениями (одна двойная связь в третьем кольце фенантрена), морфин и кодеин могут подвергаться окислению, особенно морфин, в молекулах которого сочетание фенольного гидроксила с аллильной системой третьего кольца фенантрена усиливает восстановительные свойства. Окисление этих соединений может приводить к изменению их цвета. Определение прозрачности и цветности растворов морфина и кодеина, предусмотренное в статьях ГФ, дает возможность гарантировать отсутствие продуктов окисления или других изменений, которые трудно охарактеризовать более конкретно вследствие сложности превращений морфина и кодеина. Для характеристики алкалоидов морфина, кодеина, их солей как лекарственных препаратов, обладающих биологической активностью, определяется удельное вращение. Они являются левовращающими оптическими изомерами. Общие химические свойства и реакции морфина и кодеина. Свойства, обусловленные третичным атомом азота: образование водорастворимых солей с большинством минеральных кислот; выделение оснований из водных растворов солей морфина и кодеина более сильными основаниями; образование нерастворимых комплексов со многими реактивами, применяемыми с этой целью для алкалоидов как азотсодержащих соединений. Для морфина и кодеина характерна частично гидрированная химическая структура, которая обусловливает их специфическую групповую реакцию – превращение в апоморфины с последующим образованием характерно окрашенных продуктов окисления апоморфина. В определенных условиях проведения реакции взаимодействия препаратов кодеина и морфина с водоотнимающими средствами и окислителями можно получить одинаково окрашенные вещества, которые характерны для производных гексагидрофенантренизохинолина. На основе реакции превращения морфина и кодеина в апоморфин как специфического свойства этих алкалоидов разработано много методие идентификации, которые отличаются реагентами, температурным режимом и характеристикой продуктов окисления. Групповые реакции для качественного определения морфина и его эфиров. Морфин – амфотерное вещество, в кодеине выражены только основные свойства, т.е. морфин в отличие от кодеина растворяется в растворах гидроксидов щелочных и щелочно-земельных металлов. Реакция с железа (III) хлоридом характеризуется получением железа фенолята, который неустойчив вследствие одновременно происходящей окислительно-восстановительной реакции. Эта реакция отличает морфин от многих других фенолов. На реакции восстановления солей железа (III) основаны методики качественного и количественного колориметрического определения морфина гидрохлорида. Морфин легко вступает в свойственную фенолам реакцию электрофильного замещения – образование азокрасителей и красителей арилметанового ряда. При слабом нагревании 0,01 г препарата в 5 мл концентрированной кислоты серной, содержащей около 0,01 % железа (III) хлорида, раствор окрашивается в синий цвет, который становится кроваво-красным от прибавления 1 капли кислоты азотной. Эту методику обычно используют для подтверждения подлинности препаратов кодеина и этилморфина. Железа (III) хлорид является в этой реакции катализатором реакции окисления апоморфина. В концентрированной кислоте серной может произойти разложение простого эфира в молекулах кодеина и этилморфина, но фенолят морфина не образуется. Более легкая окисляемость морфина по сравнению с кодеином позволяет отличить их по реакциям с концентрированной кислотой азотной, концентрированной кислотой серной и многими другими реактивами, употребляемыми в анализе алкалоидов для их идентификации по образованию окрашенных веществ. Широко используется для определения малых количеств морфина гидрохлорида, кодеина и его солей реакция с формальдегидом в концентрированной кислоте серной. Анализ кодеина а) Определение подлинности К 10 мг препарата прибавляют 1 мл кислоты серной, 0,05 мл раствора железа (III) хлорида и нагревают на водяной бане; появляется голубое окрашивание. К полученному раствору прибавляют 0,05 мл кислоты азотной; раствор окрашивается в красный цвет. б) Установление чистоты Приготовление раствора (S) для испытаний: 50 г препарата растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, и доводят объем раствора тем же растворителем до 10 мл. 1. Прозрачность и цветность раствора S: раствор должен быть прозрачным и бесцветным. 2. Потеря в массе при высушивании: 1,000 г препарата сушат при температуре 105 оС в сушильном шкафу. Потеря в массе должна составлять от 4,0 до 6,0 %.
Тема № 24 - Анализ лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона: метилурацил, фторурацил. Нуклеозид пиримидина: фторафур (3 часа)
Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных пиримидин-2,4-диона. Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: метилурацил, фторурацил и фторафур. Основные вопросы темы: 1. Связь между химическим строением и биологическим действием препаратов в ряду производных пиримидина. Их физико-химические свойства. 2. Кислотно-основные свойства препаратов, производных пиримидин-2,4-диона. 3. Требования к качеству и частные реакции определения подлинности фторурацила и фторафура. 4. Характеристика методов количественного определения лекарственных средств производных пиримидин-2,4-диона. Методы обучения и преподавания: устный опрос и презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах. Литература: 1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с. 2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с. 3. Государственная фармакопея Республики Казахстан. 2 т. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2009. – 804 с.
Контроль (вопросы): 1. Напишите структурные формулы фторурацила, фторафура. Укажите связь между их строением и фармакологическим действием. 2. Исходя из химического строения лекарственных веществ группы пиримидина, обоснуйте возможные методики их количественного определения. 3. Объясните возможность применения физико-химических методов (УФ и ИК спектроскопии, различных видов хроматографии) в фармацевтическом анализе производных урацила. 4. Какие характеристики применяют при определении чистоты лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона?
Тесты 1. В основе количественного определения метилурацила методом Кьельдаля лежит реакция: A) кислотно-основного взаимодействия; B) гидролитического расщепления;+ C) окисления-восстановления; D) нитрования; E) сульфирования.
2. Общими методами количественного определения препаратов группы урацила являются: A) кислотно-основное титрование в водных средах; B) кислотно-основное титрование в неводных средах;+ C) нитритометрия; D) цериметрия; E) перманганатометрия.
3. Общими реактивами для гексенала и метилурацила являются: A) раствор кислоты хлороводородной; B) раствор натрия гидроксида; C) раствор нитрита натрия; D) бромная вода;+ E) раствор β-нафтола.
4. Подобно другим NH-кислотам препараты группы урацила образуют окрашенные осадки при взаимодействии с солями: A) Ag+; B) Ca2+; C) Ti4+; D) Mg2+: E) Fe2+.
ПРИЛОЖЕНИЕ Задание 1 – Установить подлинность лекарственных средств, производных пиримидин-2,4-диона 1. Нагревание препаратов с концентрированным раствором натрия гидроксида (в результате чего образуется аммиак, обнаруживаемый по посинению влажной влажной лакмусовой бумаги) используют для определения подлинности и количественного определения рассматриваемой группы препаратов методом Кьельдаля. 2. Производные урацила образуют окрашенные в фиолетовый цвет соединения с соглями кобальта, а также белые осадки с растворами нитрата серебра и дихлорида ртути. 3. Наличие урацила подтверждается обесцвечиванием бромной воды. а) Метилурацил – Methyluracilum 1. Образование красно-оранжевого осадка под действием раствора п -нитродиазобензола. 2. УФ спектр 0,002 % раствора препарата в воде очищенной в области от 220 до 300 нм должен иметь максимум поглощения при (260 ±2) нм. 3. К 0,1 г препарата прибавляют 10 мл воды бромной и встряхивают в течение 5 мин; вода бромная обесцвечивается. б) Фторурацил – Phtoruracilum и фторафур – Phtorafurum 1. Проводят сухую минерализацию препаратов (прокаливание их со смесью, содержащей карбонат натрия и нитрат калия состава 1:1), остаток растворяют в воде и добавляют раствор хлорида кальция. Выпадает белый осадок кальция фторида. После сжигания в атмосфере кислорода фторид-ионы, поглощенные раствором пероксида водорода, обесцвечивают красного цвета раствор железа (III) тиоцианата. в) Фторурацил 0,5 мл насыщенного раствора хрома (VI) оксида в кислоте серной концентрированной нагревают в термостойкой пробирке на открытом пламени горелки до появления белых паров в верхней части пробирки, при этом раствор не образует пленки на стенках пробирки. К полученной смеси прибавляют 2 мг препарата и снова нагревают на открытом пламени горелки до выделения белых паров из верхней части пробирки; при перемешивании раствор стекает по стенкам пробирки пленкой. г) Фторафур – тегафур – Tegafur 1. Щелочной гидролиз: прии нагревании раствора фторафура в 30 %-ном растворе гидроксаида натрия в присутствии цинковой пыли выделяется аммиак. При последующем внесении в раствор фенола и гипохлорита натрия выделяющийся аммиак, взаимодействуя с ними, образует монохлорамин, а затем индофенол (при рН 11), имеющий характерную синюю окраску. 2. 0,5 мл насыщенного раствора хрома (VI) оксида в кислоте серной концентрированной нагревают в термостойкой пробирке на открытом пламени горелки до появления белых паров в верхней части пробирки, при этом раствор не образует пленки на стенках пробирки. К полученной смеси прибавляют 2 мг субстанции и снова нагревают на открытом пламени горелки до выделения белых паров из верхней части пробирки; при перемешивании раствор стекает по стенкам пробирки пленкой. Задание 2 – Определить чистоту препаратов а) Метилурацил 1. Посторонние примеси: 0,05 г препарата растворяют в 5 мл смеси воды очищенной и кислоты уксусной ледяной в соотношении 1:1 (испытуемый раствор), хроматографируют восходящим методом на пластинке Силуфол размером 15 ´15 или Сорбфил размером 5 ´10 см. Используют смесь растворителей: хлороформ-спиртметиловый-кислота уксусная ледяная (95:10:2). 2. Потеря массы при высушивании: около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при температуре от 100 до 105 оС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 % (ГФ ХI, вып. 1, с.176). б) Фторурацил Приготовить раствор для испытаний на чистоту: 0,5 г субстанции растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, и доводят объем раствора до метки тем же растворителем до 50 мл. 1. Прозрачность и цветность раствора: раствор должен быть прозрачным, окраска не должна быть интенсивнее эталона BY7 или Y7. 2. рН: от 4,5 до 5,0. 3. Потеря в массе при высушивании: 1,0 г субстанции (точная навеска) сушат в вакууме при температуре 80 оС в течение 4 ч. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %. Задание 3 – Провести количественное определение препаратов а) Метилурацил Около 0,15 г препарата (точная навеска) растворяют в 25 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по индикатору тимоловому синему в диметилформамиде и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в смеси спирта метилового и бензола до появления голубого окрашивания в присутствии 0,15 мл индикатора тимолового синего в диметилформамиде. 1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0,01261 г метилурацила. б) Фторурацил 0,100 г субстанции растворяют, осторожно нагревая, в 80 мл диметилформамида и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида, используя в качестве индикатора 0,25 мл раствора 10 г/л тимолового синего в диметилформамиде. Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 13,01 мг фторурацила.
Тема № 25 - Анализ лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты: барбитал, фенобарбитал, тиопентал-натрий, гексенал, бензонал (3 часа)
Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных барбитуровой кислоты. Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: барбитал, фенобарбитал и гексенал. Основные вопросы темы: 1. Общие методы получения препаратов, производных барбитуровой кислоты. 2. Общая характеристика лекарственных препаратов, производных барбитуровой кислоты. 3. Качественные реакции и способы количественного анализа барбитуратов. 4. Применение барбитуратов в медицинской практике. Методы обучения и преподавания: устный опрос и презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах. Литература: 1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с. 2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с. 3. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с. Контроль (вопросы): 1. Какова общая схема получения препаратов, производных барбитуровой кислоты? Напишите схему синтеза барбитала. 2. В чем состоит зависимость между химическим строением и физико-химическими свойствами барбитуратов? 3. Какие общие и избирательные реакции используют для качественного анализа барбитуратов? 4. При каких заболеваниях и в каких лекарственных формах применяют барбитураты, каковы пути их введения в организм?
Тесты 1. При сплавлении лекарственного препарата с натрия гидроксидом и последующем подкислении продукта реакции наблюдается выделение пузырьков газа (диоксид углерода) и появление характерного запаха фенилуксусной кислоты. Назовите этот лекарственный препарат: A) резорцин; B) фенобарбитал;+ C) кодеин; D) стрептоцид; E) феноксиметилпенициллин. 2. Дифференцирующим реактивом для барбитуратов является раствор: A) кобальта нитрата; B) меди нитрата; C) серебра нитрата;+ D) меди сульфата; E) железа (III) хлорида. 3. В реакции с катионами меди для натриевых солей барбитуратов используют реактивы: A) вода, раствор гидроксида натрия, раствор хлорида кальция; B) вода, карбонатный буферный раствор;+ C) вода, карбонатный буферный раствор, раствор хлорида кальция; D) спирт этиловый, раствор хлорида кальция; E) спирт этиловый, карбонатный буферный раствор, раствор хлорида кальция. 4. При количественном определении кислотных форм барбитуратов методом кислотно-основного титрования в неводных средах в качестве растворителя используетс: A) диметилформамид; + B) кислота уксусная ледяная; C) муравьиная кислота; D) уксусный ангидрид; E) толуол.
ПРИЛОЖЕНИЕ Задание 1 – Установить подлинность лекарственных препаратов, производных барбитуровой кислоты а) Барбитал – Barbitalum 1. Растворяют 0,05 г препарата в 2 мл этанола, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 2 капли раствора гидроксида натрия. Появляется сине-фиолетовой окрашивание (образуется комплексное соединение). 2. Взбалтывают 0,1 г препарата с 1 мл 1 %-ного раствора гидроксида натрия в течение 1-2 мин, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди. б) Фенобарбитал – Phenobarbitalum 1. Растворяют 0,05 г препарата в 2 мл этанола, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 2 капли раствора гидроксида натрия. Появляется сине-фиолетовой окрашивание (образуется комплексное соединение). 2. Взбалтывают 0,1 г препарата с 1 мл 1 %-ного раствора гидроксида натрия в течение 1-2 мин, прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл раствора сульфата меди. 3. Добавляют к 0,1 г препарата 2 мл концентрированной серной кислоты, 0,3-0,5 г нитрата натрия и нагревают на водяной бане. Появляется желтое окрашивание раствора. в) Гексенал – Hexanalum 1. К раствору 0,1 г препарата в 2 мл воды прибавляют 1-2 капли разведенной хлороводородной кислоты, 3 мл эфира и встряхивают в течение 2-3 мин. Эфирный раствор отделяют и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 2 мл этанола, прибавляют 1 каплю раствора хлорида кальция, 2 капли раствора нитрата кобальта и 2 капли раствора гидроксида натрия. За счет комплексообразования появляется сине-фиолетовое окрашивание. 2. К раствору 0,1 г препарата в 1 мл воды прибавляют 0,2 мл раствора гидрокарбоната и карбоната калия и 0,1 мл сульфата меди. Образуется голубое окрашивание, переходящее в синее, затем выпадает белый осадок. 3. Растворяют 0,3 г препарата в 20 мл воды, прибавляют медленно по каплям разведенную хлороводородную кислоту, перемешивают и оставляют на 5 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до отсутствия хлоридов и сушат при 100-105 оС до постоянной массы. Задание 2 – Установить чистоту лекарственных препаратов а) Барбитал 1. Прозрачность и цветность раствора: растворяют 0,3 г препарата в 5 мл 10 %-ного раствора безводного карбоната натрия. Он должен быть прозрачным и бесцветным. 2. Органические примеси: растворяют 0,3 г препарата в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а. 3. Этилбарбитуровая кислдота: кипятят 0,5 г препарата в течение 1 мин с 25 мл воды, охлаждают и фильтруют. Отмеренные 5 мл фильтрата должны окрашиваться в красно-оранжевый цвет при прибавлении 1 капли раствора метилового красного. б) Фенобарбитал 1. Прозрачность и цветность: отвешивают 0,25 г препарата и растворяют в 5 мл 10 %-ного раствора безводного карбоната натрия. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. 2. Органические примеси: растворяют 0,3 г препарата в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 5а или № 5в. в) Гексенал 1. Прозрачность и цветность раствора: во флакон, содержащий 1 г препарата, прибавляют 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным и не опалесцировать в течение 1 ч. 2. Потеря в массе при высушивании: около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105 оС до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 1 %. 3. Свободная щелочь: к 40 мл этанола прибавляют 10 капель тимолфталеина и подщелачивают 0,05 М раствором гидроксида натрия до устойчивого глубокого окрашивания. Раствор делят на две равные части и помещают в две одинаковые пробирки с притертыми пробками. В одну из них вносят 0,5 г препарата, энергично встряхивают и титруют 0,05 М раствором хлороводородной кислоты до окраски контрольного опыта. 1 мл 0,05 М раствора хлороводородной кислоты соответствует 0,002 г гидроксида натрия, которого в препарате должно быть не менее 0,05 % и не более 0,25 %. Задание 3 – Выполнить количественное определение лекарственных препаратов а) Барбитал Около 0,15 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл смеси диметилформамида и бензола (1:3), предварительно нейтрализованной по раствору индикатора тимолового синего в диметилформамиде, и титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола до синего окрашивания. 1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,01842 г барбитала, которого в препарате должно быть не менее 99,0 % и не более 101,0 %. б) Фенобарбитал Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл диметилформамида, предварительно нейтрализованного по индикатору тимоловому синему, растворенному в диметилформамиде. Затем титруют с тем же индикатором из полумикробюретки 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола до синего окрашивания. 1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,02322 г фенобарбитала, которого в препарате должно быть не менее 99,0 % и не более 101,0 %. в) Гексенал Около 0,5 г препарата (точная навеска) растворяют в 30 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты до появления розового окрашивания; индикатор – метиловый оранжевый. 1 мл 0,1 М раствора хлороводородной кислоты соответствует 0,02582 г гексенала, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 98,0 %. Из найденного количества гексенала (%) вычитают содержание (%) свободной щелочи (см. выше), умноженное на коэффициент 6,46.
Тема № 26 - Анализ лекарственных средств, производных пиримидино-тиазола – витаминов группы В1: тиамин хлорид и бромид, коферменты – кокарбоксилаза, фосфотиамин, бенфотиамин (3 часа)
Цель: Освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных пиримидино-тиазола. Задачи обучения: приобрести экспериментальные навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: витаминов группы В1 – тиамина хлорида, бромида и коферментов – кокарбоксилазы гидрохлорида, бенфотиамина. Основные вопросы темы: 1. Химическая структура и физико-химические свойства витаминов группы В1. 2. Способы контроля качества тиамина хлорида и тиамина бромида. 3. Лекарственные формы и применение этих витаминов в медицинской практике. 4. Физические и химические свойства лекарственных препаратов, производных пиримидино-тиазола. Методы обучения и преподавания: презентация основных вопросов по теме занятия на слайдах. Литература: 1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с. 2. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с. 3. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с. 4. Государственная фармакопея Республики Казахстан. 2 т. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2009. – 804 с. Контроль (вопросы): 1. Какими химическими реакциями доказывают подлинность тиамина хлорида и тиамина бромида? 2. Как влияют условия хранения витаминов гетероциклического ряда на их химические свойства? 3. Объясните неустойчивость тиамина в щелочной среде. Напишите химические превращения, идущие под действием раствора натрия гидроксида. 4. Напишите структурные формулы лекарственных средств, являющихся коферментными формами витаминов В1 и В2. Укажите особенность их строения, реакции отличия от тиамина.
Тесты 1. Из перечисленных лекарственных веществ к азотсодержащим органическим основаниям относятся: A) кислота аскорбиновая; B) ретинола ацетат; C) тиамина бромид;+ D) резорцин; E) фенол.
2. Реакция образования тиохрома характерна для: A) феназепама; B) аминазина; C) атропина сульфата; D) тиамина бромида;+ E) рибофлавина.
3. Кислотно-основное титрование в среде ледяной уксусной кислоты применяют при количественном определения препарата: A) тиамина хлорида;+ B) тиамина бромида; C) кокарбоксилазы гидрохлорида; D) бенфотиамина; E) гексенал.
4. Какой из перечисленных витаминных препаратов является наименее устойчивым? A) рибофлавин; B) кислота аскорбиновая; C) кислота фолиевая; D) ретинола ацетат; E) тиамина бромид.+
ПРИЛОЖЕНИЕ Задание 1 – Установить подлинность лекарственных препаратов: а) витаминов группы В1
|
