Задание 1 – Установить подлинность лекарственных препаратов, производных бензилизохинолинаа) Папаверина гидрохлорид - Papaverini hydrochloridum 1. 0,05 г препарата помещают в фарфоровую чашку, смачивают 2 каплями концентрированной азотной кислоты. Появляется желтое окрашивание, которое при нагревании на водяной бане становится желто-оранжевым. 2. Нагревание с концентрированной кислотой серной приводит к образованию продукта, окрашенного в фиолетовый цвет. 3. 0,2 г препарата растворяют в 10 мл воды при нагревании до 60 оС, прибавляют 3 мл раствора ацетат натрия и оставляют в покое до получения кристаллов основания папаверина, которые отфильтровывают, промывают водой и сушат при 60 0С в течение 1,5 часов. Температура плавления выделенного основания папаверина 145-147 оС. К фильтрату прибавляют несколько капель разведенной азотной кислоты и раствора нитрата серебра – выпадает белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака. б) Таблетки дротаверина гидрохлорида 1. При добавлении к навеске препарата концентрированной серной кислоты с дальнейшим добавлением капли разведенной азотной кислоты возникает темно-коричневое окрашивание. 2. Нагревание дротаверина гидрохлорида с концентрированной серной кислотой в присутствии следов железа (III) приводит к появлению зеленого окрашивания, которое от добавления азотной кислоты переходит в коричнево-красное. Задание 2 – Определить чистоту лекарственных препаратов а) Папаверина гидрохлорид Приготовление раствора (S) для испытаний: 0,4 г препарата растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, при необходимости осторожно нагревая, и доводят объем раствора тем же растворителем до 20 мл. 1. Прозрачность и цветность раствора S: раствор должен быть прозрачным, его окраска не должна быть интенсивнее раствора сравнения BY6. 2. Кислотность: измеряют рН раствора S, его значение должно находиться в пределах от 3,0 до 4,0. 3. Предел кислотности: 0,2 г препарата растворяют в 10 мл воды и прибавляют 2 капли раствора бромфенолового синего. Если появится желтая окраска, то она должна перейти в зеленоватую от прибавления 0,1 мл 0,05 М раствора гидроксида натрия. 4. Посторонние органические примеси: 0,02 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты, предварительно охлажденной в ледяной воде. Полученный раствор может быть слабо окрашенным. Окраска не должна превышать 2 мл эталонного раствора Б для определения окраски жидкостей, разбавленных водой до 5 мл. Сравнение проводят в течение первых двух минут. 5. Потеря в массе при высушивании: 1,000 г препарата сушат при температуре 100-105 оС. Потеря массы не должна превышать 0,5 %. б) Дротаверина гидрохлорид 1. Посторонние примеси: 0,14 г порошка растертых таблеток помещают в коническую колбу вместимостью 20 мл, прибавляют 4 мл хлороформа, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют (испытуемый раствор 1). К 0,1 мл раствора 1 прибавляют 9,9 мл хлороформа и перемешивают (испытуемый раствор 2). На линию старта хроматографической пластинки Кизегель 60 F 254 размером 20´20 см с толщиной слоя 0,25 мм наносят по 0,01 мл испытуемого раствора 1 (100 мкг дротаверина гидрохлорида), испытуемого раствора 2 (1 мкг дротаверина гидрохлорида) и растворов А (0,5 мкг), Б (1 мкг), В (1,5 мкг), Г(2,0 мкг), Д (0,4 мкг) рабочего стандартного образца вещества-свидетеля (СОВС) дротаверина гидрохлорида. Пластинку сушат на воздухе в течение 3 мин, затем помещают в камеру, со смесью растворителей ксилол-метилэтилкетон-спирт метиловый-диэтиламин (20:20:3:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителей пройдет до конца пластинки, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе до полного испарения растворителей и просматривают в УФ свете при длине волны 254 нм. Сумма примесей, определяемая путем сравнения интенсивности поглощения и величины дополнительных пятен на хроматограмме испытуемого раствора 1 (100 мкг дротаверина гидрохлорида) и пятен из растворов А, Б, В, Г, Д СОВС дротаверина гидрохлорида, не должна превышать 2 %. 2. 1 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 10 мл воды очищенной в течение 5 мин и фильтруют через бумажный фильтр. К 5 мл фильтрата прибавляют 0,1 мл кислоты азотной разведенной, 1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата: образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака. Задание 3 – Количественное определение а) Папаверина гидрохлорид Около 0,5 г препарата (точная навеска) растворяют в 50 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 25 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до розового окрашивания (индикатор – фенолфталеин). Титрование можно проводить потенциометрически (ГФ РК, т.2, с.409). 1 мл 0,1 М раствора гидроксида натрия соответствует 0,03759 г папаверина гидрохлорида, которого в препарате должно быть не менее 99,0 %. б) Количественное определение дротаверина гидрохлорида проводят также как папаверина гидрохлорида. ГФ РК для количественного определения дротаверина гидрохлорида рекомендует метод жидкостной хроматографии (ГФ РК, т.2, с.626-627).
Тема № 23 - Анализ лекарственных средств, производных фенантренизохинолина: морфин, кодеин, апоморфина гидрохлорид, этилморфина гидрохлорид (3 часа)
Цель: Теоретически освоить методики оценки качества лекарственных препаратов, производных фенантренизохинолина Задачи обучения: приобрести навыки по проведению качественной и количественной оценки лекарственных препаратов: морфин, кодеин, апоморфина гидрохлорид, этилморфина гидрохлорид Основные вопросы темы: 1. Полусинтетические производные морфина. 2. Социальное значение исследований по поиску анальгетиков типа морфина. 3. Требования к качеству, методы анализа, условия хранения и правила отпуска препаратов, производных морфина. Методы обучения и преподавания: Подготовка материалов по вопросам темы в малых группах с презентацией их на слайдах. Литература: 1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с. 2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с. 3. Государственная фармакопея Республики Казахстан. 2 т. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2009. – 804 с. Контроль (вопросы, ситуационные задачи): 1. Напишите структурные формулы морфина гидрохлорида и кодеина. Укажите физические и физико-химические свойства, позволяющие дифференцировать данные лекарственные препараты. 2. Охарактеризуйте кислотно-основные и восстановительные свойства морфина гидрохлорида, кодеина, апоморфина гидрохлорида. Приведите связанные с ними методики анализа. 3. Обоснуйте применение метода кислотно-основного титрования в среде неводных растворителей морфина гидрохлорида.
Тесты 1. При испытании на чистоту субстанции этилморфина гидрохлорида необходимо определить удельное оптическое вращение. Это исследование проводят с использованием: A) спектрофотометра; B) поляриметра;+ C) фотоэлектроколориметра; D) рефрактометра; E) полярографа.
2. Морфина гидрохлорид с натрия нитритом в кислой среде вступает в реакцию: A) осаждения; B) нитрования; C) диазотирования; D) электрофильного замещения;+ E) солеобразования.
3. Количественное определение какого лекарственного препарата проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ртути (II) ацетата (титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной): A) морфина гидрохлорида;+ B) атропина сульфата; C) хинозола; D) нитроксолина; E) кодеин.
4. При добавлении к водному раствору какого лекарственного вещества раствора аммиака выпадает осадок, растворимый при дальнейшем добавлении раствора натрия гидроксида: A) папаверина гидрохлорида; B) офлоксацина; C) промедола; D) морфина гидрохлорида;+ E) кодеина.
ПРИЛОЖЕНИЕ Алкалоиды очень широко распространены в растительном мире. Некоторые семейства растений особенно богаты алкалоидами, например маковые, пасленовые и ряд других. В большинстве случаев алкалоиды встречаются группами, причем представители такой группы часто имеют сходное химическое строение. В растениях алкалоиды обычно встречаются в виде солей органических кислот – щавелевой, яблочной, виннокаменной, лимонной и др. Свободные алкалоиды (выделенные из солей) в связи с их основными свойствами часто называют алкалоидами-основаниями. Свыше 20 различных алкалоидных соединений содержат коробочки масличного мака (Pараver Somniferum L.). Эти алкалоиды по химической структуре подразделяются на производные фенантрена, изохинолина и диизохинолина, количественное содержание которых в сырье колеблется от 1 до 2,5 %. Основными биологически активными алкалоидами являются морфин, кодеин и папаверин, в растении обнаружены также органические кислоты, жирные масла, бета-ситостерин и другие химические вещества. Первым из алкалоидов был открыт морфин, выделенный из опия Деросном (1803), а затем рядом других химиков. Деросн обнаружил, что выделенное им вещество обладает более сильным снотворным действием, чем сам опий. В процессе выделения действующего начала опия Дерсон применял щелочь, а затем полученную им соль ему никак не удавалось освободить от примеси щелочи, поэтому он пришел к выводу, что находящееся в опиуме вещество представляет собою «кислую соль». Однако еще в 1806 году Сертюрнер сообщил о своих исследованиях опия и о выделении из некого кристаллического тела, которое обладает снотворным действием и в опии образует соль с также выделенной Сертюрнером «меконовой» (оксипиродикарбоновой) кислотой. Все же, на существование растительных оснований химики обратили внимание лишь после второй работы Сертюрнера (1817) «О морфии, новом солеобразующем основании, и меконовой кислоте как главных составных частях опиума». Сертюрнер полагал, что кристаллическое вещество, выделенное Деросном, представляет собою меконокислый морфий. Робике (1817), однако, показал, что в опиуме имеются два основания: морфин (название, предложенное Гей-Люссаком вместо прежнего «морфий») и наркотин, который также был, по-видимому, получен Деросном в 1803 г. Впоследствии Робике (1832) выделил из опия и кодеин. Папаверин был открыт Мерком (1848), а тебаин Тибумери (1835)[2] в лаборатории Пеллетье. Морфин был первым алкалоидом, в котором был обнаружен азот (Бюсси, 1822), до этого ни в морфине, ни в других алкалоидах при анализе либо не находили азота вовсе, либо его присутствие приписывали примесям. В 30-х годах 19 в. эти вещества были исследованы группой французских химиков (особенно Кёрбом), а в 50-е годы – Андерсоном, нашедшим для некоторых из них правильные эмпирические формулы. Изохинолиновые алкалоиды представляли для химиков, пытавшихся расшифровать их строение, высокий барьер. Здесь важен каждый шаг, как, например, доказательство того, что кодеин представляет собой метилпроизводное морфина (Гримо, 1881). Еще труднее было подойти к их синтезу. Все же Пикте удалось в 1909 г.синтезировать папаверин - первыйалкалоид этой группы. Систематическое исследование алкалоидов изохинолинового ряда началось в 1918 г. (Шпет). В 1925 г. Робинсон и Галланд установили строение морфина, в основе которого лежит изохинолино-фенантреновая группировка. Синтезирован он был в 1952 году (Гейтс и Тшуди).
|
