Студопедия — Метаболизм лекарств в печени
Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Метаболизм лекарств в печени






 

Метаболизм лекарств осуществляется в две фазы.

1 фаза. Как уже отмечалось выше, основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром – С – редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации. Образующиеся вследствие окислительных реакций метаболиты биологически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатоксические дериваты, которые могут играть роль в патогенезе лекарственных поражений печени. Некоторые окислительные ферменты связаны с митохондриями, в частности моноаминооксидаза, алкогольная дегидрогеназа.

Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и противосудорожные препараты (рифампицин, гризеофульвин).

2 фаза Биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами - глюкуронидами, сульфатом и глутатионом.

Образовавшиеся полярные соединения выделяются с мочой и желчью. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие более полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200кДа также выделяются с желчью. Чем ниже молекулярная масса вещества, тем больше его выделяется с мочой. Препараты могут метаболизироваться последовательно в фазах 1 и 2 или только в фазе 2. При заболеваниях печени реакции фазы 1 почти целиком вытесняются реакциями фазы 2.

Система цитохрома Р450

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов в мембраносвязанной форме, обеспечивает метаболизм лекарств; при этом образуются токсические метаболиты. Идентифицировано около 50 изоферментов системы Р450, каждый из которых кодируется отдельным геном. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450 –I, Р 450 –II и Р 450 –III. На каждой молекуле цитохрома Р 450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства (но не все). Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. При этом генетические различия каталитической активности фермента могут служить причиной развития идиосинкразии н а лекарство. Например, при аномальной экскреции изофермента Р450 –II– Д6 отмечается ухудшение метаболизма большинства бета– адреноблокаторов и нейролептиков.

Изофермент Р450 –II– Е1 участвует в образовании продуктов метаболизма парацетамола, Р450–III–А участвует в метаболизме циллоспорина, эритромицина и стероидов.

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается. Например, эталон индуцирует синтез Р450 –II- Е1 и, тем самым, увеличивает токсичность парацетамола (см. рис.): значительное повреждение печени возможно при приеме 4-8 г препарата. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез Р450 –II– Е1. Рифампицин и стероиды индуцирую Р450- III- А, метаболизирующий циклоспорин, нифедипин, эстрогены. Омепрозол индуцирует Р450-I-A. Этот фермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов и канцерогенов. Возможно, прием омепразола, увеличивает риск развития опухолей.

Метаболит может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. При гепатите, вызванном галотаном, в сыворотке крови появляются антитела к белкам микросом печени, поврежденным этим препаратом.

У детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев передозировки. При этом может существовать даже резистентность: так, при передозировке парацетамола у детей повреждение печени выражено значительно меньше, чем у взрослых. У пожилых людей снижается выделение лекарств подвергающиеся в основном I стадии биотрансформации. Причиной этого является не снижение активности цитохрома Р450, а уменьшение объема печени и кровотока в ней.

Лекарственные реакции с поражением печени чаще развиваются у женщин.

У плода ферментов системы Р450 очень мало или нет вообще. После рождения их синтез увеличивается. Лекарства могут влиять на любую стадию обмена билирубина. У новорожденных может возникнуть билирубиновая энцефалопатия под влиянием салицилатов или сульфаниламидов, которые конкурируют с билирубином за участки связывания на альбумине. У взрослых больных с синдромом Жильбера, хроническим активным гепатитом и первичным билиарным циррозом лекарства, влияющие на обмен билирубина, усиливают билирубинемию.

Реакции могут развиться на препараты, поступающие с молоком матери. Токсические эффекты синтетических препаратов витамина К у новорожденных могут быть следствием усиления гемолиза.

Контрастные вещества для холецистографии и рифампицин влияют на захват билирубина гепатоцитом и его внутриклеточный транспорт.

Лекарства, влияющие на канальцевую экскрецию билирубина (например, половые гормоны), могут вызвать холестаз.

 







Дата добавления: 2015-08-30; просмотров: 644. Нарушение авторских прав; Мы поможем в написании вашей работы!



Практические расчеты на срез и смятие При изучении темы обратите внимание на основные расчетные предпосылки и условности расчета...

Функция спроса населения на данный товар Функция спроса населения на данный товар: Qd=7-Р. Функция предложения: Qs= -5+2Р,где...

Аальтернативная стоимость. Кривая производственных возможностей В экономике Буридании есть 100 ед. труда с производительностью 4 м ткани или 2 кг мяса...

Вычисление основной дактилоскопической формулы Вычислением основной дактоформулы обычно занимается следователь. Для этого все десять пальцев разбиваются на пять пар...

ТЕОРИЯ ЗАЩИТНЫХ МЕХАНИЗМОВ ЛИЧНОСТИ В современной психологической литературе встречаются различные термины, касающиеся феноменов защиты...

Этические проблемы проведения экспериментов на человеке и животных В настоящее время четко определены новые подходы и требования к биомедицинским исследованиям...

Классификация потерь населения в очагах поражения в военное время Ядерное, химическое и бактериологическое (биологическое) оружие является оружием массового поражения...

Медицинская документация родильного дома Учетные формы родильного дома № 111/у Индивидуальная карта беременной и родильницы № 113/у Обменная карта родильного дома...

Основные разделы работы участкового врача-педиатра Ведущей фигурой в организации внебольничной помощи детям является участковый врач-педиатр детской городской поликлиники...

Ученые, внесшие большой вклад в развитие науки биологии Краткая история развития биологии. Чарльз Дарвин (1809 -1882)- основной труд « О происхождении видов путем естественного отбора или Сохранение благоприятствующих пород в борьбе за жизнь»...

Studopedia.info - Студопедия - 2014-2024 год . (0.012 сек.) русская версия | украинская версия