Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Средства для профилактики осложнений химио- и лучевой терапии:хемопротективные, про-тиворвотные, колониестимулирующие факторы; месна, амифостин.




 

Алкилирующие соединения нарушают процесс репликации ДНК и деление клеток, как опухолевых, так и здоровых, что ведет к развитию цитотоксического эффекта. Реализуется это путем сшивки цепей ДНК или метилированием ДНК. Механизм гибели клеток при алкилировании ДНК вызывает остановку клеточного цикла на границе периодов G1 и S, после чего происходит репарация ДНК, или если ДНК повреждена слишком сильно, развивается апоптоз. В первую очередь поражаются клетки с высоким пролиферативным индексом, что обеспечивает, пусть и невысокую, селективность в отношении опухолевых клеток. Хотя алкилированию подвергаются и покоящиеся клетки, цитотоксичность резко усиливается, если ДНК повреждается во время подготовки клетки к делению. Если же системы репарации успевают устранить повреждение ДНК до начала деления, то гибели клетки не происходит. Видимо поэтому к препаратам этой группы довольно быстро развивается резистентность, нередко при этом она бывает перекрестной.

Устойчивость формируется за счет следующих механизмов: 1) снижение поступления препаратов в клетку из-за блока их активного транспорта; 2) увеличение синтеза нуклеофильных веществ, прежде всего тиолов, которые связывают и инактивируют электрофильные метаболиты алкилирующих средств; 3) повышение активности ферментов репарации ДНК, например метилгуанил - ДНК - метилтрансферазы; 4) ускоренное окисление альдегиддегидрогеназой активных метаболитов циклофосфамида в неактивные кето - и карбоксипроизводные. Для преодоления устойчивости предложено: 1) вещества, истощающие запасы глутатиона (L - бутионинсульфоксимин); 2) тиолы (амифостин), которые связывают активные метаболиты лекарств в здоровых тканях, тем самым уменьшая их токсичность; 3) ингибиторы метилгуанил - ДНК - метилтрансферазы (О - 6 - бензил - гуанин) и ингибиторы глутатионтрансфераз (этакриновая кислота) - ферментов, ускоряющих конъюгацию тиолов с алкилирующими средствами.

Сарколизин (мелфалан) - выпускается в таблетках по 0,01; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,02 или 0,04.

Назначается перорально, после растворения в/в, в полости 1 раз в неделю по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Препарат очень вариабельно всасывается в ЖКТ, биодоступность этого пути введения колеблется от 50 до 80%, прием пищи ее уменьшает, почему рекомендован прием натощак. В крови на 50 - 60% связывается с белками плазмы, относительно равномерно распределяется по организму больного, метаболизируется в печени, экскретируется с мочой, причем на 10 - 15% в неизмененном виде. T ½ препарата составляет 45 - 90 минут.

В организме больного препарат оказывает дозозависимое цитотоксическое действие. Механизм его алкилирующего воздействия связан с тем, что препарат, являясь аномальным дериватом фенилаланина и бис - бета - хлорэтиламина, ковалентно связывает гуанины в молекуле ДНК, вызывая ее дальнейший апоптоз.

О.Э.Противоопухолевый.

П.П.Множественная миелома (особенно удобен вследствии возможности перорального применения), семинома яичка, рак яичников, молочной железы, ретикулосаркома, злокачественная ангиоэндотелиома, саркома Юинга, рак пищевода, желудка.

П.Э.Тошнота, рвота (возникает относительно редко); угнетение кроветворения (особенно выраженно уменьшается число лейкоцитов, нейтрофилов); болезненность при инъекции.

Циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан) - выпускается в таблетках по 0,05; в ампулах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,2 или 0,5.

Назначается перорально, после растворения в/м, в/в, в полости по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, в крови на 13% связывается с белками плазмы, относительно равномерно распределяется по организму больного, метаболизируется в печени, где превращается в активный метаболит изоферментами подсемейства IIВ цитохрома Р450, экскретируется с желчью и мочой. T ½ препарата составляет около 10 часов.

В опухолевых клетках активный метаболит (альдофосфамид) спонтанно расщепляется на фосфамидный азотистый иприт и акролеин. Первый обеспечивает противоопухолевую активность, второй - развитие такого осложнения как геморрагический цистит. Для нивелирования последного применяют препарат месна - тиола, быстро связывающего акролеин в кислой среде МВП. А для уменьшение системной токсичности вышеперечисленных метаболитов циклофосфамида в здоровых тканях применяют донатор тиольных групп амифостин.

О.Э.1) Противоопухолевый;

2) Иммунодепрессивный.

П.П.1) Рак легкого, яичников, молочной железы, лимфомы, лейкозы, солидные опухоли у детей.

2) В трансплантологии для подавления реакции отторжения трансплантанта; при ревматических заболеваниях, при нефротическом синдроме у детей.

П.Э. Тошнота, рвота; угнетение кроветворения (меньше всего он снижает число тромбоцитов); стоматит; алопеция; пневмосклероз; нефротоксичность (предотвращается применением месны); иногда возможна гиперсекреция АДГ и развитие водной интоксикации.

Тиофосфамид действует и применяется подобно циклофосфамиду, отличия: 1) имеет более длительный T½- самого препарата около 2 часов, активного метаболита - около суток, следовательно назначается реже; 2) П.П.Рак яичников, молочной железы; мочевого пузыря; мезотелиома плевры, плеврит при раке легкого, экссудативный перикардит, перитонит при злокачественных новообразова-ниях; ретинобластома, злокачественные поражения мозговых оболочек; хронический лимфолейкоз, миелолейкоз, лимфогранулематоз, ретикулосаркома, лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома.

Миелосан (бусульфан, цитосульфан) - выпускается в таблетках по 0,002.

Назначается перорально, по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии до 3 - х раз в день. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, в крови примерно на 14% связывается с белками плазмы, относительно равномерно распределяется по организму больного, метаболизируется в печени, экскретируется с мочой в виде метансульфоновой кислоты. У детей и подростков до 18 лет клиренс препарата выше, чем у взрослых, поэтому они лучше их переносят более интенсивную, высокодозную химиотерапию. T ½ препарата составляет около 2 - 3 часов.

В низких дозах он избирательно поражает клетки гранулоцитарного ряда, что определяет тактику его применения и относительно низкую токсичность при соответствующем применении. В высоких дозах эта селективность теряется, что резко усиливает токсичность лекарства.

О.Э. Противоопухолевый.

П.П.Наиболее показан прихроническом миелолейкозе, значительно реже применяется при других злокачественных новообразованиях костного мозга.

П.Э. Угнетение кроветворения, наиболее опасна тромбоцитопения; редко - тошнота, рвота, диарея; бесплодия, аменорея, тератогенный; гиперурикемия, связанная с этим нефротоксичность (профилактируется сочетанием с аллопуринолом); иногда - катаракта, гинекомастия, хейлит, пневмосклероз, гиперпигментация кожи, ангидроз.

Нитрозометилмочевина - выпускается препарат во флаконах по 20 мл., содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,1.

После растворения препарат вводят строго в/в, по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. При попадании п/к возможно развитие некроза, при попадани на кожу - гиперпигментация.

О.Э. Противоопухолевый.

П.П.Показана прилимфогранулематозе, раке легкого (преимущественно мелкоклеточном), меланоме, злокачественных лимфомах.

П.Э. Угнетение кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения; тошнота, рвота, диарея, анорексия; флебиты, гиперпигментация кожи по ходу вен и их облитерация. Из - за высокой токсичности препарарт применяется в практической онкологии чрезвычайно редко.

Более перспективными препаратами являются производные нитрозометилмочевины кармустин и ломустин.

Кармустин назначают в/в по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Препарат нестабилен в водном растворе и биологических жидкостях. Проникает через ГЭБ в СМЖ, создавая концентрацию 15 - 30% от сывороточной. Т ½ составляет от 15 до 90 минут. В течении 24 часов с мочой экскретируется 30 - 80% назначенной дозы в виде метаболитов.

Основа его цитотоксического действия - алкилирование атома 0 - 6 гуанина.

О.Э.Противоопухолевый.

П.П.Лимфогранулематоз, лимфомы, миеломы; глиомы, метастазы опухолей в головной мозг. Реже применяется при меланоме и опухолях ЖКТ.

П.Э. Угнетение кроветворения; гепатотоксичность; пневмосклероз; нефротоксичность; иногда - вторичные лейкозы.

Ломустин действует и применяется подобно кармустину.

Метотрексат (трикселем) - выпускается в таблетках по 0,0025; во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве от 0,005 до 0,1; во флаконах, содержащих раствор от 0,25 до 10% в количестве от 1 до 200 мл.

Назначается перорально, после растворения в/м, в/в/, в/а, эндолюмбально по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность высоких доз ниже, поэтому их вводят в/в. В крови препарат на 50% связывается с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, многие лекарства (СА, салицилаты, тетрациклин, хлорамфеникол, фенитоин), вытесняют его из этой связи. В течении 48 часов, особенно интенсивно в первые 8 - 12 часов, 90% дозы метотрексата выводится с мочой путем клубочковой фильтрации в неизмененом виде, остальное выводится с калом. Сочетание препарата со средствами, замедляющими клубочковую фильтрацию (НПВС), нефротоксичными агентами (цисплатин), со слабыми органическими кислотами (ацетилсалициловая кислота, пиперациллин) способствует кумуляции и развитию интоксикации метотрексатом. Полиглутаматы метотрексата, образующиеся при метаболизме в печени, сохраняются в организме несколько недель в почках и несколько месяцев в печени. Существует также энтеро - гепатическая циркуляция препарата. При применении очень высоких доз препарата удается создать его терапевтическую концентрацию в СМЖ. Т ½составляет около 8 часов.

Механизм действия связан с тем, что метотрексат в организме больного ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, тем самым подавляя синтез активного метаболита фолиевой кислоты. Кроме того, препарат напрямую ингибирует ферменты биосинтеза пуринов и понижает активность тимидилаткиназы, коферментами которых служат восстановленные фолаты. Благодаря этому метотрексат оказывает цитотоксическое действие, а также вызывает угнетение клеточного иммунитета. Как и другие вышеперечисленные противоопухолевые средства, метотрексат действует неизбирательно как на опухолевые, так и на здоровые клетки организма больного. Действует препарат в периоде S клеток, наиболее активен в отношении клеток, находящихся в логарифмической фазе роста.

Устойчивость к метотрексату может быть связана с: 1) нарушением транспорта препарата в клетки; 2) с мутацией гена DHFR, кодирующего дигидрофолатредуктазу, что ведет к снижению сродства метотрексата к точке приложения его действия; 3) с повышением концентрации дигидрофолатредуктазы путем амплификации или усилением экспрессии гена DHFR; 4) нарушением синтеза полиглутаматов метотрексата; 5) снижением активности тимидилат синтазы. В высоких дозах метотрексат может проникать в клетку с нарушенными системами транспорта фолатов и накапливаться там в концентрациях, достаточных для ингибирования у величенного количества дигидрофолатредуктазы.

О.Э. 1) Противоопухолевый.

2) Иммунодепрессивный.

П.П.1) Острый лимфолейкоз у детей, у взрослах активен при нейролейкозе, лимфоме; солидные опухоли; хорионкарцинома; остеогенная саркома; грибовидный микоз; рак молочной железы, яичников; рак мочевого пузыря; опухоли головы и шеи.

2) Как иммунодепрессант - при псориазе, ревматоидном артрите.

П.Э.Угнетение кроветворения, кровотечения; стоматит; инфекционные осложнения; пневмонит; при длительном применении - фиброз и цирроз печени; при интратекальном введении - симптомы раздражения мозговых оболочек, судороги, кома; алопеция; дерматит; нефротоксичность; нарушение сперматогенеза и овуляции; тератогенный.

Для профилактики следует четко выверять сывороточную концентрацию средства, через 48 часов она не должна превышать 1 мкмоль/л. Важно поддерживать высокий диурез и щелочную реакцию мочи. Асцит и плевральный выпот замедляют выведение препарата, усиливая его токсичность.

Меркаптопурин (пуринетол) - выпускается в таблетках по 0,05.

Назначается перорально, 1 раз в сутки, по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Из - за неполного всасывания из ЖКТ и разрушения при первом прохождении через печень биодоступность меркаптопурина при таком пути введения широко колеблется, составляя 5 - 37%. Биодоступность повышается при совместном применении препарата с высокими дозами метотрексата. В крови препарат на 19% связывается с белками плазмы. Распределяется по организму больного относительно равномерно, но не проникает через ГЭБ. Метаболизируется препарат путем S - метилирования под воздействием тиопурин - S - метилтрансферазы с последующим окислением метилированных производных. Второй важный путь метаболизма протекает в печени путем окисления до неактивной тиомочевой кислоты при участии фермента ксантиноксидазы. Для удлинения действия препарата применяется ингибитор ксантиноксидазы, аллопуринол. Экскретируется препарат и его метаболиты с мочой (до 22%) и желчью. Т½составляет около 1 часа.

Механизм действия меркаптопурина связан с подавлением синтеза пуриновых оснований. Метаболиты меркаптопурина имитируют нормальную регуляцию по принципу отрицательно обратной связи, вызывая аллостерическое ингибирование амидофосфорибозилтрансферазы, катализирующей ключевую реакцию синтеза пуринов - образование фосфорибозиламина из глутамата и фосфорибозилпирофосфата. Также ингибируются и другие ферменты синтеза пуринов. Меркаптопурин также ингибирует фосфофруктокиназу, один из ферментов гликолиза. В результате вышеописанного формируется цитостатический эффект, следовательно препарат следует использовать в более легких случаях течения патологии, как средство поддерживающей терапии.

Устойчивость к препарату формируется довольно быстро. Возникает она вследствии недостаточности или полного отсутствия гипоксантинфосфорибозилтрансферазы. Возможно также снижение средства этого фермента к меркаптопурину. При возникновении такого вида устойчивости возможно формирование перекрестных реакций между меркаптопурином, тиогуанином и 8-азагуанином. Кроме того, имеют значение: 1) повышение активности щелочной фосфотазы лейкоцитов; 2) нарушение транспорта препарата в клетки; 3) ускоренное разрушение препарата и их фосфори-лированных производных; 4) нарушение аллостерического ингибирования амидофосфорибозилтранс-феразы; 5) усиление репарации ДНК; 6) усиление синтеза белка - переносчика MRP5.

О.Э. Противоопухолевый.

П.П. Острый лейкоз у детей, у взрослых активен менее; хронический миелолейкоз.

П.Э.Угнетение кроветворения, кровотечения; тошнота, рвота, снижение аппетита; гепато-токсичность; поражения кожи; тератогенный; при длительном применении - вторичный острый миелолейкоз; гиперурикемия и гиперурикозурия.

Фторурацил (флурокс) - выпускается в ампулах или флаконах, содержащих 2,5% или 5% раствор в количестве от 5 до 40 мл.

Назначается в/в, по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Биодоступность перорального применения невелика и подвержена сильным колебаниям. Фторурацил хорошо проникает в СМЖ, с белками плазмы связывается не более чем на 12%. Метаболизируется препарат во многих тканях, особенно выраженно в печени, ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой путем восстановления пиримидинового кольца. С мочой экскретируется менее 10% введенной дозы лекарства. Т ½ составляет около 15 минут, но из - за медленного высвобождения препарата из тканей он может удлиняться до 20 часов.

В организме фторурацил превращается в активный метаболит путем рибозилирования и фосфорилирования. Активный метаболит образует ковалентные связи с тимидилатсинтазой и 5,10 - метилен - ТГФК. Это приводит к истощению запасов дезокси - ТТФ, необходимого для синтеза ДНК. Кроме того, фторурацил может встраиваться в ДНК и РНК. Это может активировать экспозиционную репарацию, приводящую к разрывам цепей ДНК. Встраивание лекарства в РНК также поражает клетку - за счет нарушения как процессинга РНК, так и ее трансляции. Все вышеописанное приводит к развитию цитотоксического действия.

Устойчивость к препарату может формировать за счет: 1) прекращения синтеза или снижения активности ферментов, активизирующих фторурацил; 2) снижения активности цитидилаткиназы, что препятствует включению препарата в структуруРНК; 3) амплификации гена тимидилатсинтазы и изменения ее структуры со снижением ее сродства к фтордезокси - УМФ.

О.Э. Противоопухолевый.

П.П. Метастазирующие опухоли молочной железы и ЖКТ; рак яичников, шейки матки; рак мочевого пузыря, простаты; рак поджелудочной железы; рак ротоглотки.

П.Э. Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея; стоматиты; угнетение кроветворения; алопеция; поражения ногтей, кожи; различные поражения ЦНС, в т.ч. спинного мозга; кардиотоксичность по типу ишемии.

Из-за малой широты терапевтического действия лечение должно проводиться под контролем опытного химиотерапевта.

Цисплатин назначается в/в по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Хорошо распределяется в организме больного, накапливаясь в почках, печени, кишечнике, яичках, но плохо проникает через ГЭБ в СМЖ. В крови препарат на 90% и более ковалентно связывается с белками плазмы. Экскретируется препарат с мочой, конечный Т ½ составляет около 24 часов и более, причем при длительной инфузии Т ½ уменьшается и доля препарата, выводимого с мочой, увеличивается.

Механизм действия связан с тем, что атомы хлора в составе цисплатина легко замещаются нуклеофилами, например тиолами или водой. В последнем случае молекула лекарства приобретает положительный заряд, за счет чего, по-видимому и происходит активация препарата, который затем реагирует с нуклеиновыми кислотами и белками. Реагируя с ДНК, прежде всего с атомом N - 7 гуанина, цисплатин образуют в одной цепи ДНК сшивки между соседними гуанинами или между гуанином и аденином. В результате нарушаются процессы репликации и транскрипции, вызываются мутации и разрыв цепи. Активность цисплатина в разных периодах клеточного цикла зависит от типа клеток, однако сшивки цепей ДНК проявляются прежде всего в периоде S.

Механизмы устойчивости к препаратам платины изучены неполно.

О.Э.Противоопухолевый.

П.П.Злокачественные опухоли яичка, яичников, тела и шейки матки, мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи, некоторые солидные опухоли у детей.

П.Э. Тошнота, рвота; головная боль, головокружение, шум в ушах и другие проявления ототоксичности, нейропатии; угнетение кроветворения; нефротоксичность; флебиты; электролитные нарушениея: гипоMg,Ca,K,P - емия; аллергии до анафилактического шока.

Карбоплатин действует и применяется подобно цисплатину. Отличия: 1) он слабее связывается с белками плазмы, почти весь экскретируется с мочой в неизмененом виде, Т ½ составляет около 2 часов; 2) П.П. Прежде всего это рак яичников, реже - при раке легкого, мочевого пузыря, опухолях головы и шеи; 3) препарат лучше переносится, основное побочное действие - угнетение кроветворения, прежде всего тромбоцитопения.

Дактиномицин (актиномицин Д) назначается в/в, т. к. при пероральном приеме его активность резко снижается. Используется по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. При попадании в ткани возникает некроз. Не проникает через ГЭБ. Препарат почти не метаболизируется, экскретируется с желчью и мочой. Конечный T ½ составляет около 36 часов.

Механизм действия дактиномицина связан со способностью препарата связываться с молекулой ДНК, оказывая цитотоксическое действие. Препарат способен вклиниваться между соседними парами гуанин - цитозин и цитозин - гуанин, в результате образуется стойкий комплекс препарата с ДНК, блокирующий прежде всего транскрипцию, т.к. РНК - полимеразы значительно более чувствительны к дактиномицину, нежели ДНК - полимеразы. Кроме того, препарат способен вызывать одноцепочечные разрывы ДНК, что может быть связано с образованием свободных радикалов или ингибированием ДНК - топоизомеразы. Препарат в основном действует на быстроделящиеся нормальные и опухолевые клетки, являясь одним из наиболее эффективных противобластомных препаратов.

О.Э.1) Противоопухолевый.

2) Иммунодепрессивный.

П.П.У детей при рабдомиосаркоме и нефробластоме; саркома Юинга, Капоши, мягких тканей; хорионкарцинома; метастазирующие опухоли яичка; иногда - при лимфогранулематозе и лимфомах; профилактика оттторжения трансплантированной почки.

П.Э.Потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея; угнетение кроветворения до панцитоемии; проктит; хейлит и стоматит; при сочетании с лучевой терапией - различные кожные поражения; алопеция. При попадании в ткани - некроз.

Доксорубицина гидрохлорид (адриамицин, адриабластин) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,01.

Относится к наиболее мощным противоопухолевым средствам. После растворения назначается в/в по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. При попадании в подкожную клетчатку возможен некроз. В крови он на 76% связывается с белками плазмы. Препарат быстро распределяется в сердце, почки, легкие и селезенку больного, но не проникает через ГЭБ в СМЖ. Метаболизируется в печени, экскретируется с желчью. Конечный T ½ составляет около 30 часов.

Ингибируя топоизомеразу II, доксорубицин разрывает молекулы ДНК, оказывая цитотоксическое действие. Кроме того, имеет значение индукция образования супероксидных радикалов, вызывающих выраженное поражение клеток, это действие усиливается в присутствии ионов Fe2+. Доксорубицин также может реагировать с мембранами клеток, нарушая ее функцию за счет образования перекисей липидов. Препарат вызывает апоптоз путем активации белка р53 и каспаз; в этом процессе участвуют также церамид и рецептор CD95.

Устойчивость к препарату формируется в результате амплификации гена ABCB1, кодирующего Р - гликопротеид, который выводит этот и другие противоопухолевые средства из клетки. Дополнительными механизмами устойчивости являются повышение активности глутатионпероксидазы и снижение активности ДНК - топоизомеразы.

О.Э.Противоопухолевый.

П.П.Саркома Капоши; лимфомы, острые лейкозы, миеломная болезнь, лимфогранулематоз; рак молочной железы, тела и шейки матки, яичка, простаты, мелкоклеточный рак легкого, головы и шеи, саркомы (остеогенная, Юинга, мягких тканей).

П.Э.Угнетение кроветворения (более выражена лейкопения, тромбоцитопения и анемия менее выражены); стоматиты; алопеция; поражения сердца в виде дилатационной кардиомиопатии, легких, кишечника, пищевода; аллергии.

В защите клеток организма от токсического действия свою роль играют ферменты, в частности, супероксиддисмутаза и каталаза. Их протективное действие усиливают экзогенно вводимые антиок-сиданты (например, токоферола ацетат) и вещества, связывающие железо, например, дексразоксан.

Тамоксифен - выпускается в таблетках по 0,01 и 0,02.

Назначается перорально, 1-2 раза в сутки, по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Хорошо всасывается из ЖКТ. В крови препарат на 98 - 99% связывается с белками плазмы. Распределяется по организму больного относительно равномерно. Метаболизируется препарат в печени реакциями деметилирования и дезаминирования. При этом образуется более активный метаболит 4 - гидрокситамоксифен. Препарат и его метаболит подвергаются энтеро-гепатической циркуляции, что, наряду со способностью образовывать кровяное депо, заметно замедляет элиминацию лекарства. Экскретируется препарат и его метаболиты с желчью. Конечный Т ½ может составлять около 4 - 11 суток. В результате этого для установления постоянной сывороточной концентрации может потребоваться 3 - 4 недели лечения.

В организме больного препарат блокирует эстрогеновые рецепторы, вызывая, по принципу обратной связи, дозозависимые эффекты. В малых дозах он стимулирует выработку гонадотропного гормона гипофиза и увеличивает секрецию эстрогенов. В высоких дозах - подавляет выработку гонадотропного гормона гипофиза и секрецию эстрогенов.

О.Э.1) в малых дозах увеличивает секрецию эстрогенов.

2) в высоких дозах - противоопухолевый, заключающийся в подавляет выработку гонадотропного гормона гипофиза и секрецию эстрогенов.

П.П.1) чаще всего - эстрогензависимый рак молочной железы, матки.

2) реже - у мужчин после кастрации.

П.Э.Головная боль, головокружение, утомляемость, депрессия, спутанность сознания, нарушения зрения, катарактогенное действие, ретинопатии; боль в животе, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор; кровоточивость, повышенное тромбообразование; отеки, повышение АД; алопеция, поражение костей, гипер - Са2+ - емия; увеличение размеров мягких тканей, гиперплазия эндометрия, киста яичников, стимуляция их злокачественного роста; аллергии.

Винкристин (цитобластин) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве от 0,001.

После растворения назначается в/в по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. При попадании в ткани может провоцировать развитие некроза. Препарат нельзя вводить в руку с нарушеннм венозным оттоком. Практически не связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется препарат в печени, и после конъюгации экскретируется с желчью. Менее 15% дозы винкристина попадает в неизмененном виде в мочу. Конечный T ½составляет 23 часа. Способен кумулировать в организме больного

В организме больного действует на делящиеся клетки, блокируя их митозы на стадии метафазы. Происходит это в результате связывания препарата с β - тубулинами и нарушением полимеризации α- и β - тубулинов в микротрубочки. Следует помнить, что подобным же образом формируют свой эффект и колхицин, подофиллотоксин, таксаны. В результате формируется цитотоксическое действие лекарства. Кроме деления, микротрубочки нужны для движения клетки, фагоцитоза и аксонального транспорта. Их нарушение винкристином формирует побочные эффекты препарата, например, нейротоксичность.

Устойчивость к препарату связана с изменением хромосом вследствие амплификации генов и с повышением уровня Р - гликопроида, активно выводящего лекарство из клетки. Антагонисты кальция, например, верапамил, способны устранять подобную резистентность. Кроме того, резистентность может быть связана и с белками - переносчиками семейства MRP (Multidrag Resistance - associated Protein). Наконец, устойчивость может быть связана с мутациями, приводящими к нарушению связывания β - тубулина с препаратом.

О.Э. Противоопухолевый.

П.П.Препарат выбора при лейкозах у детей, особенно при остром лимфолейкозе; у детей же применяется при солидных опухолях, включая нефробластому, нейробластому, рабдомиосаркому; применяется при лимфомах и лимфогранулематозе у взрослых

П.Э.Превалирует нейротоксичность в виде двигательных нарушений; возможен запор до кишечной непроходимости; алопеция; угнетение кроветворения; полиурия, болезненное мочеиспускание; лихорадка; тошнота, рвота; иногда возможен синдром гиперсекреции АДГ.

Аспарагиназа (краснитин, лейназа) - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 3 и 100 000 МЕ.

После растворения препарат вводят в/в или в/м по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Клиренс сильно зависит от типа препарата и в среднем составляет 0,035 мл/мин/кг. Объем распределения невелик и сопоставим с объемом плазмы. T ½ составляет около 30 часов.

Механизм действия связан с нарушением в организме больного метаболизма аспарагина. Нормальные к летки обычно образуют аспарагин в количествах, достаточных для синтеза белка. Однако многие опухолевые клетки, особенно при выраженном лимфолейкозе, нуждаются в экзогенном аспарагине. Аспарагиназа гидролизует аспарагин до аспартата и ионов аммония, тем самым препятствуя его поступлению в клетки. Это тормозит синтез белка опухолевыми клетками и формирует цитотоксический эффект. Гибель клеток происходит путем апоптоза.

Устойчивость возникает с приобретением способности клеток к синтезу аспарагина.

О.Э.Противоопухолевый.

П.П.Острый лимфолейкоз и другие лимфопролиферативные заболевания.

П.Э. Аллергии; гипоальбуминемия; гипергликемия; тромбоз, реже кровотечения; угнетение иммунитета; кома вследствии интоксикации аммиаком, образующимся в результате действия лекарства; панкреатит.

Трастузумаб выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,15 или 0,05. Хорошо распределяется по организму, преодолевает плацентарный барьер, секретируется в грудное молоко. T ½ после введения доз насыщения и поддерживающей составляет в среднем около 6 дней, индивидуальные колебания составляют от 1 до 32 дней. Представляет собой препарат моноклональных антител к рецептору ErbB2 из семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Благодаря этому оказывает избирательный цитотоксический эффект, преимущественно направленный против соответствующих опухолевых клеток. Резистентность к препарату развивается относительно медленно. П.П. Комплексное, комбинированное лечение больных сраком молочной железы и В-клеточной лимфомой. П.Э.Связаны, в основном, с возможными аллергическими реакциями. Проявляются приливами, понижением АД, бронхоспазмом, кожными высыпаниями. Кроме того, препарат может вызывать падение сердечной деятельности вплоть до явлений сердечной недостаточности и усиливать кардиотоксичность доксорубицина. Возможны явления пневмонита и другие поражения легких с развитие гипоксемии и явлений легочной недостаточности.

Иматиниб - выпускается в таблетках по 0,1.

Назначается перорально по индивидуальным схемам как для каждого больного, так и в зависимости от патологии. Биодоступность при всасывании из ЖКТ составляет около 98%. В крови препарат на 95% связывается с белками плазмы. Метаболизируется лекарство в печени с участием микросомальных ферментов (изофермент цитохрома Р450 CYP3A4) с образованием активных метаболитов. Экскретируется иматиниб на 68% с калом, остальная часть - с мочой. T ½ препарата и его активного метаболита составляет 18 и 40 часов соответственно.

Механизм действия препарата связан с блоком рецепторов тирозинкиназы, кодируемой геном BCR-ABL1, что и вызывыает подавление ее активности. В результате этого иматиниб наиболее значимо вызывает ингибирование пролиферации и стимулирует апоптоз лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе.

О.Э. Противоопухолевый.

П.П. Комплексное, комбинированное лечение больного схроническим миелолейкозом.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея; угнетение кроветворения; отеки; миалгии, мышечные спазмы; кожные высыпания; гепатоксичность.

Для уменьшения токсичности применения средств противоопухолевой терапии (лекарства, лучевая терапия) широко применяются средства, профилактирующие или ликвидирующие их токсическое влияние.

При угнетении кроветворения применяются колониестимулирующие факторы: лимфоидного ростка - филграстим, молграстим, эритроидного ростка - эпоэтин альфа (все они рассмотрены выше, в теме «Средства, влияющие на систему крови»). При тромбоцитопении сейчас актуально переливание тромбоцитарной массы, на подходе - колониестимулирующие факторы, находящиеся в стадии разработки. Следует помнить, что колониестимулирующие факторы эффективны после применения противоопухолевой химиотерапии и лучевой терапии, подавляющих синтез ДНК. Кроме того, после применения средств противоопухолевой химиотерапии и лучевой терапии наблюдается состояние белкового истощения, поэтому стимуляцию следует проводить после его ликвидации.

Среди специфических средств хемопротекторной терапии рассмотрим такие препараты как месна и амифостин.

Месна выпускается в ампулах 0,1% раствор в количестве 4 мл. Элиминация препарат осуществляется почками. T ½ препарата и его активного метаболита составляет 0,36 и 1,17 часа соответственно. В кислой среде мочи препарат, содержащий сульфгидрильную группу, связывает акролеин, препятствуя развитию геморрагического цистита. Из П.Э.описаны случаи индувидуальной непереносимости.

Амифостин быстро дефосфорилируется щелочной фосфотазой, превращаясь в активный метаболит - тиол, далее - до неактивного метаболита - дисульфида. Экскретируется с мочой. T ½ составляет около 10 минут.

Вышеописанный метаболический процесс идет значительно быстрее в здоровых тканях и намного медленнее - в опухолевых. Образовавшийся активный метаболит - тиол инактивирует цитотоксические агенты, образовавшиеся в результате действия цисплатина, циклофосфамида и митомицина С. Из П.Э.Понижение, реже - повышение АД, тошнота, рвота, кожные поражения до эксфолиативного дерматита, гипо - Са2+ - емия, аллергии.

Для борьбы с таким частым осложнением как рвота и икота центрального происхождения, применяются препараты противорвотных средств. Они подробно рассмотрены в лекции «Средства, влияющие на органы пищеварения». Самыми мощными и эффективными являются препараты блокаторов 5НТ3-рецепторов (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и т.д.).







Дата добавления: 2015-09-15; просмотров: 216. Нарушение авторских прав


Рекомендуемые страницы:


Studopedia.info - Студопедия - 2014-2018 год . (0.015 сек.) русская версия | украинская версия