Льюис сменил несколько мест работы, пока в 1910 году не устроился на редакторскую должность в Нью-Йорке. В 1913 году он закончил свой первый роман «Наш мистер Ренн», который вышел в свет в феврале 1914 года.
В 1915 году он выгодно сбыл несколько рассказов, много печатался в коммерческих журналах, не прекращая писать романы. В Вашингтоне в 1920 году Льюис завершил свой самый важный роман, «Главная улица», невероятный успех которого вошел в ряд самых сенсационных событий в истории книгоиздательства в США.
В 1927 году он отказался от Пулитцеровской премии, а на исходе 1930 года стал первым американским лауреатом Нобелевской премии по литературе. Умер Синклер Льюис в Риме 10 января 1951 года.
8 февраля 1828 — 24 марта 1905