Регуляция остеогенеза, минерализации и деминерализации костной ткани.

Кость состоит из так называемых основных многоклеточных единиц ремоделирования, ответственных за локальные формообразование и местные концентрации кальция и фосфора. В составе таких единиц имеются мононуклеарные потомки недифференцированных мезенхимальных клеток – остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают рецепторами паратгормона и ответственны за отложение органического остеоида и его последующую минерализацию. Маркером их активности служит секретируемый ими фермент – щелочная фосфатаза. Минерализация обеспечивается при участии минорных неколлагеновых кальций-связывающих белков остеобластов, которые содержат остатки α-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующей кальций. К ним относятся остеокальцин и мофогенетический белок кости (матриксный кабоксиглютамил-содержащий белок, Gla-протеин матрикса). Карбоксиглютаминирование обоих белков зависит от витамина К.. Остеокальцин уникален для костей и зубов и его уровень в крови отражает скорость остеогенеза.

Параллельно, через тромбоспондин, остеонектин и остеопонтин, эти фиксаторы кальция (и магния) закрепляются на коллагеновой матрице. Окружая себя минерализованным остеоидом, остеобласты превращаются в остеоциты, цитоплазма которых образует отростки, через гаверсовы канальцы остеоида связанные с соседними остеоцитами. Остеоциты участвуют в локальной перилакунарной деструкции кости и могут влиять на быстрые колебания уровня кальция в крови. Однако, основную остеолитическую

Рис. 2.9Схема регуляции метаболизма кости Сокращения: ПТГ- паратгормон, ЭГ – эстрогены, АГ – андрогены, КТ – кальцитонин, ОК –остеокальцин, МБК – морфогенетический белок кости, ИО – ингибитор остеоиндукции, ФРС – фактор роста скелета, рО2 – парциальное давление кислорода, ЩФ – щелочная фосфатаза, КФ – кислая фосфатаза, ПФ – пирофосфатаза, СТГ – соматотропный гормон, ГК –глюкокортикоиды, ОСН – остеонектин, РРi –Н4Р2О7, ГАП - гидроксиапатиты

функцию в единицах ремоделирования кости выполняют потомки моноцитов – гигантские многоядерные макрофаги костей – остеокласты. Остеокласты перемещаются и образуют в участках резорбируемой кости, в особых лакунах Хоушипа, активный слой, прикрепляясь через специальный адаптер – αgβ₃-интегрин – к остеопонтину. Они выделяют на своей активной гофрированной каёмке коллагеназу и маркерный фермент – кислую фосфатазу, лизируя минерализованный остеоид и растворяя кристаллы гидроксиапатита. Для этого, с помощью специальных протонного АТФазного насоса и карбоангидразы 2 типа, ими локально создаётся зона кислого рН=4. Молодой неминерализованный остеоид устойчив к их действию. Повреждённая кость при воспалении резорбируется ими и заменяется остеобластами на новую. Молодые остеокласты имеют рецепторы парат-гормона и кальцитонина, но на зрелых остаются лишь последние. Нет у них и рецепторов кальцитриола. Дифференцировка остеокластов зависит от гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора, интерлейкина ИЛ-6 и паратгормона.

Остеобласты и остеокласты функционируют согласованно (рис 2.9), что приводит к обновлению всего кальция костей за период, примерно, в 5-6 лет. Рост костей в длину зависит от энхондрального образования костной ткани на месте метаэпифизарного хряща, а в ширину (толщину) – от периостального окостенения.

Костная ткань находится под контролем многих гормонов. Так, СТГ, пролактин, инсулин и андрогены способствуют синтезу остеоида. Инсулин стимулирует пролиферацию клеток и синтез в них КЛ1 и НКБ. Потенцирует действие фактор роста скелета (ФРС). (Установлено, что инсулин - необходимый компонент всех сред для культивирования клеток и тканей, т.е. роль в репликации и росте клеток несомненна). Глюкагон стимулирует секрецию кальцитонина (КТ). Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также, препятствуя действию КТ в кишечнике и, уменьшая почечную реабсорбцию кальция, способствуют потере этого иона и остеопорозу. Эстрогены способствуют синтезу остеоида и отложению кальция в костях, как опосредованно через главные регуляторы кальциевого обмена, так и непосредственно. Андрогены (наиболее активный представитель - тестостерон) вызывают общий анаболический эффект. Индуцируют синтез белка в хондроцитах хрящевой зоны роста и в остеобластах, что сопровождается задержкой Са²⁺ и Р0₄^3- и увеличением массы костной ткани. Анаболический эффект тестостерона оптимально проявляется в присутствии гормона роста. Тестостерон усиливает синтез ингибитора остеоиндукции. Поэтому наступление половой зрелости тормозит рост скелета (в длину). Эстрогены (наиболее активный гормон - 17- -эстрадиол-Е₂) обладают общим анаболическим действием. В остеобластах, обладающих специфическими рецепторами к Е₂, возрастает синтез КЛ1, активность ЩФ и, в меньшей степени, повышается синтез остеопонтина. Особенность действия Е₂, по сравнению с андрогенами, заключается в чрезвычайно активной стимуляции дифференцировки хондрогенных клеток в хондроциты в хрящевой зоне роста. Данный феномен обуславливает закрытие ростовых зон, раннюю минерализацию и интраскелетную оссификацию. Следовательно, в период полового созревания происходит остановка роста скелета.

Мощными паракринными стимуляторами остеогенеза служат различные факторы роста (фибробластов, тромбоцитов, а также трансформирующий и инсулиноподобный). Резорбция кости стимулируется, через простагландины, такими паракринными регуляторами, как интерлейкин -1 (ИЛ-1), кахексин, лимфотоксин и γ-интерферон. Цитокины - интерлейкин-1 и -интерферон ( -ИФ) оказывают влияние следующим образом: ИЛ-1 - белок-митоген индуцирует пролиферацию преостеобластов и синтез остеобластами двух белков: остеопонтина и остеокальцина, последнего - в большей степени. -ИФ - белок ингибирующий действие ИЛ-1. К факторам роста относят фактор роста эпидермиса (ФРЭ), инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 (ИФР-1; ИФР-2). Эти белки-митогены стимулируют пролиферацию предшественников остеобластов и синтез остеобластами КЛ1 и НКБ.

Но решающей остаётся регуляция с помощью кальцитонина, кальцитриола и паратгормона.

Паратгормон способен осуществлять в организме следующие эффекты, определяющие ход вышеописанных процессов:

• Стимуляцию второго гидроксилирования витамина D в почках, превращающего этот прогормон в активный гормон 1, 25-дигидроксивитамин D. Кальцитриол – не полный синергист действия паратгормона. Он, подобно паратгормону, стимулирует нарастание содержания кальция и магния в плазме, но, в отличие от паратиреокринина, задерживает и фосфаты.
• Активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей. Гормон способствует появлению у молодых остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью которой они резорбируют костное вещество, а также, в более отдалённые сроки, увеличивает само количество остеокластов, ускоряя их дифференцировку из моноцитов. Гормон стимулирует остеолиз глубокими остеоцитами. В последнее время показано, что активирующее действие гормона на зрелые остеокласты носит непрямой характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами, выделяемыми в ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1, кахексином и лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором). Параллельно этому, паратгормон, через остеобластические рецепторы, стимулирует и остеогенез. При высоких концентрациях гормона преобладает стимуляция остеолиза, при низких – остеогенеза. Периодические курсовые воздействия небольших доз паратгормона оказывают анаболический эффект на костную ткань.
• В целом, паратгормон способствует отрицательному костному балансу, то есть соотношению темпов остеогенеза и остеолиза, с преобладанием последнего, показателем чего служат наблюдаемые при гиперпаратиреозе повышение выведения оксипролина и сиаловых кислот с мочой. Кальцитриол действует синергично с паратиреокринином, а 24,25-дигидроксивитамин D (секальциферол) стимулирует остеогенез.
• Усиление экскреции фосфата с мочой; это сопровождается также понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, натрия, хлоридов и аминокислот. В силу подобных эффектов, парат-гормон способствует развитию выделительного ацидоза. Кальцитриол выступает частичным антагонистом и частичным синергистом паратиреокринина, задерживая и фосфат, и кальций.
• Увеличение всасывания кальция (магния) в ЖКТ. Этот эффект, по-видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует аналогично, но, вдобавок – способствует ещё и абсорбции фосфатов.

У паратгормона существует гормональный физиологический антагонист, реципрокно влияющий на кальций-фосфатный метаболизм, это гормон С-клеток щитовидной железы – кальцитонин ( КТ). Кальцитонин – пептид из 32-х аминокислот, из которых 7 остатков на аминоконце замкнуты дисульфидной связью в кольцо. Гормон синтезируется из прокальцитонина. Кальцитониновые рецепторы находятся в остеокластах, а также в клетках почек и ЖКТ. Эффекты кальцитонина сводятся к тому, что:

· подавляется резорбция костного вещества остеокластами (при длительном действии нарушается остегенез остеобластами);

· подавляется реабсорбция кальция и фосфата (а также Na⁺, Mg²⁺, K⁺) в почках;

· возможно тормозит активацию макрофагов

24,25(ОН)₂Dз - 24,25-дигидроксихолекальциферол, один из активных метаболитов холекальциферола - (витамина Dз), рассматривается в настоящее время как стероидный гормон. Образуется в митохондриях клеток почек, костей, хрящей, тонкого кишечника и плаценты при гидроксилировании метаболита 25(ОН) Dз по 24 атому углерода. В хрящевой зоне роста эпифизов стимулирует пролиферацию и дифференцировку хондрогенных клеток, содержащих специфические рецепторы для данного соединения. По некоторым данным, 24,25(ОН)₂Dзстимулирует синтез коллагена остеобластами. Характер биологического эффекта зависит от природы клетки-мишени:

• в молодых остеобластах - усиление синтеза КЛ1, активация щелочной фосфатазы, увеличение скорости дифференцировки;

· в зрелых остеобластах и остеоцитах - уменьшение активности ЩФ, синтеза коллагена, усиление синтеза ОК и продукции цитрата;

· в моноцитах - стимуляция дифференцировки в макрофаги и остеокласты, активация синтеза лизосомальных ферментов;

• в макрофагиах- стимуляция дифференцировки в остеокласты,
• в Т-лимфоцитах - увеличение продукции лимфокининов, усиливающих дифференцировку моноцитов и макрофагов в остеокласты,
• в остеокластах рецепторов к кальцитриолу нет.

В почках: в проксимальных канальцах происходит стимуляция реабсорбции Р0₄^3-, а в дистальных - Са²⁺Механизмы процессов аналогичны тем, которые реализуются в энтероцитах.

Витамин А (ретинол) - непосредственно, а также, в большей мере, в форме метаболита - ретиноевой кислоты (гормона) активирует пролиферацию и дифференцировку хондрогенных клеток в хрящевой зоне роста эпифизов, синтез хондроитинсульфатов протеогликанов; усиливает задержку SO₄^2-, Са2⁺, Р0₄^3-.

Действие витаминов С и К₁ связано с созреванием коллагена, и -карбоксилированием ОК.

Механизмы регуляции анаболических и катаболических путей тесно взаимосвязаны и призваны сохранить баланс и стабильность обмена как органических веществ, в первую очередь - белков, так и минеральных компонентов, обеспечивая константы [Са²⁺] и [Р0₄^3-] в крови.

Гипофиз, щитовидная железа и половые железы оказывают глубокое влияние на обмен веществ и формирование костной системы. При выпадении функции гипофиза или щитовидной железы тормозится рост и развитие, нарушаются процессы дифференциации, что ведет к карликовости. Введение гипофизарных гормонов усиливает отложение кальция.