Замена атома галогена на меркапто- и алкил(арил)тио- группы

Обычно используются реагенты, содержащие гидросульфид-, сульфид- и алкил(арил)тио-ионы, которые являясь очень сильными нуклеофилами легко взаимодействуют с самыми разными субстратами:

 

6. Замена атома галогена на аминогруппы –NH₂, -NHR, -NR₂

А.Замена галогена в алкилгалогенидах на амино группу идет по S_N2-механизму. При этом образуется смесь солей:

Лишь a-галогенкарбоновые кислоты при действии большого избытка концентрированного водного раствора аммиака образуют a- аминокислоты.

- Всинтезе БАВприменяют селективные методы получения аминов из галогенидов, например:

1. Синтез первичных и вторичных аминов из амидов сульфокислот:

2. Синтез первичных аминов по Габриэлю из фталимида:

и др.

Б. Замена галогена на аминогруппу в неактивированных галогенаренах осуществляется при высокой температуре (~ 200^оС) и давлении в присутствии катализатора (Cu₂O, CuSO₄ и т.д.). Используют аммиак или амида натрия в жидком аммиаке.

В. Замена галогена в активированных галогенаренах проходит в условиях, которые зависят от подвижности галогена. Например, реакцию 3,6-дихлорпиридазина с сульфаниламидом (производство сульфопиридазина) ведут при 135-160°С с добавкой значительного количества поташа:

7. Замена атома галогена на CN – группу -относительно простой способ удлинения углеродной цепи. Однако Цианид-ион является амбидентным ионом, поэтому реакция может идти по двум направлениям – с образованием нитрилов и изонитрилов:

Первичные алифатические и бензилгалогениды примесь изонитрилов практически не образуют, выходы нитрилов - хорошие.

В случае ароматическихгалогенидов синтез соответствующих фенилцианидов следует вести при нагревании до 200°С с цианидом меди (I)в пиридине:

8. Замена атома галогена на –SO₃Na группу (реакция Штреккера)

В качестве реагентов используют сульфиты калия и натрия. Алкил галогениды реагируют по S_N2 механизму, активированные арилгалогениды – по S_NAr:

 

Процессы нуклеофильного замещения встречаются и в производстве левомицетина:

 

Стадия «ДEГИДРОХЛОРИРОВАНИЕ (ЦИКЛИЗАЦИЯ)»

Маслянистый слой нитропродуктов промывают в реакторе водой до остаточной концентрации кислоты не более 1%, охлаждают до 16^оС, и при перемешивании к нему приливают 42% раствор NaOH, поддерживая температуру не выше 32-36 ^оС. Концентрация щелочи в образовавшейся массе I,5—3%. После охлаждения реакционной массы до 20 ^оС выпавший осадок окиси п-нитростирола центрифугируют и промывают водой. При этом легкоплавкие маслообразные орто- и мета-изомеры отделяются с маточным раствором и передаются на обезвреживание. Выход – 46-47% на ХГС.

Примечание. Из маточников можно выделить окись м-нитростирола, которая применяется как ПП в производстве препарата мезатон.

Стадия «АМИНИРОВАНИЕ»

Аминирование заключается в нуклеофильном раскрытии эпоксидного кольца раствором аммиака в водном метаноле. Для уменьшения побочных реакций с образованием вторичного и третичного аминов и смол приме­няют 30-кратный избыток аммиака.

В раствор аммиака в водном метанола загружают окись п-нитростирола и смесь выдерживают при 53-58 ^оС и перемешивании 3—4 часа. Затем метанол с водой и аммиаком отгоняют (при температуре не выше 98^оС), остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте при рН 3-4 и 45-50 ^оС и после отстаивания раствор гидрохлорида «оксиамина» с помощью гибкого шланга с фильтром (типа грибок) вакуумом отсасывают из реак­тора. При этом основная масса смолообразных побочных продуктов остаются в аппарате.

Для полного удаления смол раствор гидрохлорида обрабатывают активированным углем. После фильтрации раствора от угля его охлаждают до 12-15 ^оС и подщелачивают 20%-ным раствором едкого натра. Осадок "оксиамина" отделяют на центрифуге и отмывают водой от щелочи. Выход -57-60% на окись п-нитростирола.