Органические нитраты

 

АНТИАНГИНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Симптомы стенокардии и признаки ишемии, включая безболевую ишемию, могут быть устранены посредством лекарств, которые уменьшают потребность миокарда в кислороде и/или увеличивают кровоток в ишемизированной области. Антиангинальные препараты, которые обычно используют — это блокатори бета-адренорецепторов, антагонисты кальция и органические нитраты.

Нитраты используют в клинической практике более 100 лет. Назначение нитроглицерина (НГ) для лечения нападений стенокардии начато с 1879 года. На сегодня используют три препарата из группы органических нитратов — тринитрат глицерина или НГ, изосорбида динитрат, и изосорбида мононитрат. Последний является природным активным метаболитом изосорбида динитрата. Все препараты из группы органических нитратов имеют одинаковый механизм действия и относятся к ендотелийнезависимым вазодилататорам. Антиангинальний эффект нитратов реализуется за счет снижения потребности миокарда в кислороды и улучшения миокардиальной перфузии. Нитраты действуют путем высвобождает окисла азота (N0) — вещества, которое является аналогом эндотелий-зависимового релаксирующего фактора. N0 активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который должен иметь свойство расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Вазодилатация, основной гемодинамический эффект нитратов, имеет дозо-зависимый характер. Первоочередно, даже при применении низких доз, нитропрепараты вызывают расширения сосудов венозного русла. Это приводит к депонированию крови в венах и снижения так называемого преднагрузки на сердце. Уменьшение притоку крови к сердцу за счет отмеченного механизма ведет к уменьшению давления в камерах сердца, в частности конечного диастолического давления в левом желудочке и снижения систолического напряжения его стенок, в результате чего потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных отделах, что имеет важное значение для больных ишемической болезнью сердца. При применении больших доз препараты оказывают влияние преимущественно на большие артерии. В механизме действия нитратов имеет значение вазодилатация коронарных артерий и предотвращение развития вазоспазма. Нитраты перераспределяют коронарный кровоток к ишемизированным отделам миокарда. Селективная дилатация именно больших коронарных артерий является чрезвычайно важным фактором оптимизации микардиального кровотока в ишемзированных зонах, поскольку малые резистентные сосуды в этих регионах и так уже максимально расширены преднагрузкой, гипотензивный эффект объясняют перераспределением циркулирующего объєма крови, тогда как высокие дозы вызывают непосредственную артериальную вазодилатацию, что приводит к снижению системного периферического сосудистого сопротивления и, соответственно, постнагрузке.

Невзирая на универсальность фармакологического механизма действия органических нитратов, между разными препаратами этой группы существуют существенные отличия. Фармакологические особенности касаются как отдельных средств, так и разных врачебных форм нитратов. К самым важным фармакологическим характеристикам отмеченных препаратов принадлежат биодоступность (% активного действующего средства, которое попадает в системный кровоток) и период полувыведения. НГ, липофильное вещество, имеет очень короткий период полувыведения (1,0-4,4 минуты), и характеризуется широким диапазоном индивидуальной биодоступности при абсорбции из желудочно-кишечного тракта, поскольку подлежит активному первичному печеночному метаболизму. Поэтому чаще всего используют сублингвальные/буккальные формы НГ, в которых препарат быстро и практически полностью абсорбируется из слизевой оболочки ротовой полости, обходя печенку. Отсутствие активного печеночного метаболизма обеспечивает быстрый рост эффективной концентрации препарата в крови. НГ назначают в виде сублингвальных таблеток, желатиновых капсул или аэрозолей. НГ разрушается от контакта с воздухом, поэтому открытая упаковка с таблетками не может сохраняться больше ЗО дней. Срок сохранения НГ в виде аэрозолю более. Как правило, изосорбид динитрат назначается 2-4 раза в день. Гидрофильний изосорбид-5-мононитрат имеет длиннее всего среди нитратов время действия (период полувыведения 4,1-4,9 часов) и высокую биодоступность, до 90-100 %, при пероральном применении. Препарат имеет несколько лекарственных форм, некоторые из них рассчитаны на назначение один раз на сутки. В зависимости от отмеченных фармакологических характеристик короткодействующие формы нитратов показаны для быстрого устранения приступов стенокардии, тогда как препараты длительного действия используют для профилактики их возникновения. Количественные показатели относительно потребности в НГ могут служить простым и надежным критерием эффективности антиангинальной терапии с использованием других препаратов.

Нитраты применяют для лечения практически всех форм ИБС, в том числе стабильной и вазоспастичної стенокардии. Наличие клинического синдрома стенокардии остается основным показанием для включения нитратов в схему лечения таких пациентов. Высокая антиангинальная ефективность позволяет использовать нитраты для профилактики и устранения ангинальных приступов у больных со стабильной стенокардией напряжения. После их приема значительно сокращается количество приступов стенокардии и увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, включая длительность нагрузки к появлению стенокардии и/или ишемических изменений на ЭКГ. По данным литературы, только 10 % больных со стабильной стенокардией не реагируют на терапию нитратами, и еще в 10 % — развиваются побочные реакции. В целом, антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения отвечает эффективности других антиангинальных средств (бета-блокаторов, антагонистов кальция). Позиция относительно использования нитратов в качестве симптоматической терапии приступов стенокардии нашла отображение в отечественных и международных рекомендациях из лечения ИБС. Убедительных доказательств позитивного влияния нитратов на смертность/выживаемость пациентов и ход заболевания как при острых, так и при хронических формах ишемической болезни сердца на настоящее время нет. Отсутствие достоверной информации относительно прогностического влияния нитратов связано не только с противоречивыми результатами имеющихся клинических исследований, но и с тем, что на сегодня не проведенны рандомизированные перспиктивные исследования относительно объективизации такого влияния, в частности для больных со стабильной стенокардией. Вместе с тем, NO, основной эффекторный субстрат нитратов, обеспечивает в организме важные физиологичные функции, такие как регуляция сосудистого тонуса и антикоагулянтних свойств крови, влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных сосудистых элементов, апоптоз. Существуют экспериментальные доказательства антиатеросклеротического действия N0. В экспериментах нитраты нормализовали ендотелиальную функцию, уменьшали повреждение интимы сосудов и препятствовали оксидированию ЛПНЩ.

Противопоказаниями к назначению нитратов является повышенная чувствительность к ним, шок; острый инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка; артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.); токсический отек легких, кровоизлияние в мозг или недавно перенесенная черепно-мозговая травма (возможное повышение давления спинномозговой жидкости), закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением, тяжелая анемия.

Относительными противопоказаниями к назначению нитр атов считают обструктивную форму гипертрофической кардиомиопатии и выраженный аортальный стеноз. Вместе с тем, при появлении у таких больных синдрому стенокардии НГ может быть полезным для его устранения.

Отсутствие доказательств относительно позитивного влияния на прогноз ИХС и ход заболевания делает нецелесообразным применение нитратов у больных без стенокардии. По этой же причине нет оснований назначать нитраты больным с подозрением или факторами риска ИХС.

Взаимодействие нитратов с другими лекарствами. Принципиальное значение имеет взаимодействие нитропрепаратов с ингибиторами фосфодиэстеразы, в частности с силденафилом (виагрой), поскольку такая комбинация создает риск потенциально опасной артериальной гипотензии. Использование силденафила возможно только при условии как минимум 24-часового перерыва после приема нитратов, включая НГ. Усиление гипотензивного действия наблюдается при сочетании нитратов с барбитуратами, опиоидными аналгетиками, трициклическими антидепрессантами, алкоголем, а также другими средствами, которые снижают артериальное давление. Ослабление эффекта вазодилатации возможно при одновременном применении нитратов с карбахолином, альфа-адреномиметиками (норадреналином, мезатоном), гистамином, ангиотензином, кортикостероидами, стимуляторами ЦНС, М-холиноблокаторами (атропином). Фенобарбитал активирует печеночный метаболизм нитратов, что может значительно уменьшить биодоступность пероральных форм. Одной из основных проблем, связанных с длительным применением нитратов, считают развитие толерантности к ним. Под толерантностью к нитратам понимают снижение клинической эффективности лекарственного средства при регулярном его применении. Сведения о том, что эффективность нитратов может со временем уменьшаться, появились еще в конце XIX столетия, когда нитраты только начали использовать в клинической практике. Однако длительное время выражались сомнения що-до клинического значения этого феномену. Сегодня является очевидным, что регулярная терапия нитратами в ряде случаев сопровождается ослаблениям или полным исчезновениям их гемодинамических эффектов и клинического действия. Механизм этого явления остается до конца не выясненным. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности за раху-нок снижение концентрации сульфгидрильных (SH) радикалов, акти-вации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышение внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскуляр-ного градиента, образование свободных радикалов с повышением деградации окисла азота. Развитие толерантности к нитратам в значительной мере варьирует у разных пациентов. Например, постоянный прием обычных таблеток изосорбида динитрата по 10-20 мг — 4 раза в сутки в течение 1 месяца сопровождается полной потерей антиангина-льного эффекта в 10-15 % больных со стабильной стенокардией. В 60-70 % пациентов — эффективность лекарств существенно уменьшается, а в 10-15 % больных действие препарата остается стабильным. Для предотвращения развитию толерантности рекомендован режим назначения нитратов с обязательным «свободным от нитратов» промежутком времени на протяжении суток. Считают, что вполне достаточным для предупреждения развития толерантности будет «безнитратный период» длительностью 8-12 часов в сутки при условии постоянного приема нитропрепаратов.

 

Для нитратов характерные дозо-зависимые побочные реакции, связанные с вазодилатацией. Чаще всего это головная боль, покраснение лица, головокружения. У некоторых больных головная боль носит выраженный характер и является основной причиной отказа от приема препаратов. В отдельных случаях головная боль носит транзиторный характер и исчезает, невзирая на продолжение терапии, антиангинальный эффект при этом сохраняется. Возможна ортостатическая гипотензия и рефлекторная активация симпатичной нервной системы с тахикардией и появлением «парадоксальной стенокардии». Редко прием нитратов сопровождался развитием пресинкопальних и синкопальних состояний.