Антагонисты кальцияАК — неоднородная группа препаратов с известными антиангинальными свойствами. Основой фармакологического действия АК является способность блокировать транспорт ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые, «медленные L-кальциевые каналы». Как известно, ионы кальция обеспечивают взаимодействие электрических и механических процессов в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и скелетных мышцах. Проникая внутрь клеток через медленные каналы, ионы кальция стимулируют ряд биохимических процессов, которые приводят к высвобождению кальция из внутриклеточных депо и обеспечивают сокращение миофибрил. Для процесса мускульного сокращения расходуется 85-90 % внутриклеточного кальция и 10-15 % кальция, что поступает извне. Разные виды мускульных клеток неодинаково зависят от внеклеточного кальция. Больше всего от него зависит сократительная функция кардиомиоцитов и гладенькомышечных клеток артерий и артериол. Этим объясняется отсутствие влияния препаратов из группы антагонистов кальция на скелетную мускулатуру и незначительное влияние — на гладкомышечную мускулатуру. АК длительного действия (такие как амлодипин) или лекарственные формы с медленным высвобождает активной субстанции (такие формы существуют для нифедипина, фелодипина, верапамила, дилтиазема) имеют при применении определенные преимущества. Поскольку создают стабильную концентрацию действующего вещества в плазме крови, обеспечивая постоянный терапевтический эффект. Основные фармакологические особенности АК представлены в таблице 2, с. 18. Механизм антиангинальнго действия АК связан с разгрузкой сердца за счет системной вазодилатации, а также с непосредственным влиянием на коронарные артерии и предупреждением вазоспазму. Среди дополнительных потенциально позитивных эффектов АК следует назвать улучшение диастолической функции левого желудочка. Были продемонстрированы антитромботические и антиатерогенные свойства АК. Особенным показанием для назначения АК является вазоспастичная или вариантная стено-кардия (стенокардия Принцметала). Для нифедипина вазоспастичная стенокардия была первым зарегистрированным показанием для назначения. Верапамил и дилтиазем имеют антиаритмические свойства относительно суправентрикулярных аритмий. Однако их не следует назначать при синдроме слабости синусного узла, нарушениях атрио-вентрикулярной проводимости. В последних случаях препаратами выбора могут быть дигидропиридиновые. Антиангинальна эффективность АК была продемонстрирована в ряду клинических исследований. Например, амлодипин 10 мг/дн назначали участникам исследования CAMELOT. Сравнительно с плацебо, амлодипин существенно уменьшал потребность в госпитализации по поводу стенокардии и потребность в реваскуляризации в течение 2-летнего срока наблюдения. В исследовании CAPE амлодипин, 10 мг/дн, эффективно уменьшал количество эпизодов ишемии во время холтеровского мониторирования ЭКГ после 7 недель лечения. Пациенты сообщали об уменьшении количества приступов стенокардии и потребности в НГ. Сравнительно с изосорбидом мононитратом (25-50 мг/дн) амлодипин (5-10 мг/дн) оказался более эффективным для лечения стабильной стенокардии в двойном слепом параллельном 28-недельном исследовании при участии больных преклонных лет. Исследование CASIS было небольшое за объемом — в нем приняли участие 315 больных со стабильной стенокрадией. Сравнивали антиишемическую эффективность амлодипина, 10 мг/дн, и атенолола, 100 мг/дн. Влияние амлодипина было более выраженным относительно толерантности к физической нагрузке (тест на тредмили), атенолол имел преимущества относительно уменьшения количества эпизодов ишемии миокарда во время холтеровского мониторования. Важным результатом отмеченного исследования было то, что антиангинальная эффективность комбинации дигідропіридину с атенололом значительно превышала активность каждого препарата отдельно. Подобные результаты относительно высшей эффективности комбинируемой терапии наблюдались в исследованиях с нифедипином. В частности, в исследовании IMAGE бета-блокатор метопролол оказался несколько более эффективным, чем нифедипин относительно показателей толерантности к физической нагрузке. Но результаты одновременного назначения обоих исследуемых препаратов превышали эффективность каждого из них. В испытании TIBET динамика клинических показателей (толератность к физической нагрузке) и частота осложнений ИБС — нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной смерти — не имели достоверных разногласий в группах больных, которые лечились и нифедипином, и атенололом. Однако количество осложнений несколько уменьшалось под воздействием комбинируемой терапии. Вместе с тем, наибольшее рандомизированное плацебо-контрольованное исследование ACTION, целью которого было оценить влияние нифедипина на ход заболевания у пациентов со стабильной стенокардией, засвидетельствовало об отсутствии такого влияния. В исследовании приняли участие 7665 больных со стабильной стенокардией без признаков сердечной недостаточности (ФВ>40 %) (3825 в группе нифедипина и 3840 в группепозитивные изменения — потребность в проведении АКШ. Побочные реакции на назначение АК дозо-зависимые и в основном обусловленные вазодилатацией. Чаще всего наблюдались головная боль, покраснение кожи, сердцебиения, головокружения, отеки голеней. Последние не связаны с задержкой в организме жидкости, носят доброкачественный характер и, как правило, уменьшаются или исчезают после коррекции дозы препарата. Эти реакции наиболее выразительные при применении дигидропиридинов. Верапамил может вызывать констипацию. Редко при назначении АК регистрировались аритмии, усиления стенокардии, гипотензия, нарушение со стороны ШКТ. Назначение дигидропиридинов в некоторых случаях сопровождается незначительным увеличением суточного диуреза. При склонности к артериальной гипотензии, риска развития сердечной недостаточности, гемодинамично значимых аортальном и митральном стенозах, обструктивной форме гипертрофической кардиомиопатии применения АК не рекомендовано. Если подобные назначения необходимы, то они должны осуществляться с особенной осторожностью при условиях постоянного клинического контроля. Поскольку все АК имеют печеночный метаболизм, при нарушениях ее функции продлевается период полувыведения и растет биодоступность этого класса препаратов, что нуждается в коррекции режима дозирования и постоянном приеме, что может привести к усилению как терапевтического, так и побочных эффектов. Для дилтиазема также характерна кумуляция, хоть и меньшей мерой. Дилтиазем и амлодипин могут использоваться у больных с нарушениями функции почек. Амлодипин признан достаточно безопасным средством, которое при необходимости может применяться у больных с хронической сердечной недостаточностью. Следует иметь в виду возможность взаимодействия АК с другими лекарственными средствами. Верапамил существенно (до 40 %) повышает концентрацию дигоксина побочных эффектов, в частности рефлекторной активации симпатической нервной системы. Однако такая комбинация повышает риск развития сердечной недостаточности особенно у пациентов, которые имеют низкую функцию миокарда. Все три группы антиангинальных препаратов (бета-блокаторы, нитраты, АК), которые рекомендованы для симптоматической терапии стабильной стенокардии, имеют достаточно высокую эффективность. Однако клинические исследования, посвященные сравнению антиангинального действия разных препаратов, свидетельствуют об особенностях и определенных разногласиях результатов их применения. Так, в уже упоминавшемся исследовании IMAGE 280 больных со стабильной стенокардией принимали метопролол CR 200 мг/дн или нифедипин SR 20 мг х 2 раза в день в течение 6 недель. Оба препарата повышали толерантность к физическим нагрузкам, но метопролол в большей степени (р<0,05). В исследовании APSIS верапамил SR (240-480 мг/дн) после первого месяца лечения оказался несколько более эффективным, чем метопролол CR (100-200 мг/дн) относительно увеличения ТФН, хотя за результирующими показателями относительно влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений препараты не различались. В исследовании TIBBS сравнивали антиангинальные и антиишемические эффекты бисопролола и нифедипина. Бисопролол оказался более эффективным. Атенолол, нифедипин и их комбинация изучались в исследовании TIBET за показателями ТФН и холтеровского мониторирования ЭКГ. Оба препарата, и в качестве мототерапии, и в комбинации, улучшали параметры нагрузки и уменьшали ишемическую активность, по данным суточного мониторирования ЭКГ, в сравнении с плацебо. Причем ни один вариант активного лечения не имел относительно отмеченных показателей статистически достоверных преимуществ перед другими. Однако мототерапия нифедипином сопровождалась большим количеством побочных реакций, в том числе и таких, что требовали отмены препарата. Цель-анализ сравнительных исследований бета-блокаторов и АК у больных со стабильной стенокардией свидетельствует, что бета-блокатори более эффективные относительно предупреждения ангинальных приступов, тогда как влияние на параметры дозированных нагрузок для обеих групп препаратов не отличались. Было проведенный всего несколько сравнительных исследований антиангиальных и антиишемических эффектов нитратов пролонгированного действия с бета-блокаторами и АК. В ни одном из них не было выявлено влияние нитратов на показатель смертности у больных со стабильной стенокардией. По данным цель-анализа бета-блокаторы и АК в сравнении с нитратами пролонгированного действия имели незначительные преимущества относительно антиишемических эффектов. Невзирая на позитивные изменения клинических параметров, которые наблюдались во всех перечисленных исследованиях, следует отметить, что их результаты касались короткого срока наблюдения, и поэтому не могут рассматриваться с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз. То есть необходимо различать симптоматическое лечение стенокардии и терапию, которая обеспечивает позитивные изменения основных прогностических показателей. Этому имеется обоснованное объяснение, поскольку выраженность стенокардии/ишемии, которую фиксируют в начале любого клинического исследования, обусловленная имеющимися изменениями коронарных артерий. В то же время считается, что для больных со стабильной стенокардией препаратами первого выбора является бета-блокаторы, учитывая их антиангинальный эффект и беспрекословное позитивное влияние на прогноз после перенесенного ИM. При наличии противопоказаний для их назначения или других индивидуальных потребностей больного рекомендованные АК и нитраты. При недостаточной эффективности монотерапии возможное использование комбинаций, например, бета-блокаторов с дигидропиридинами или нитратами пролонгированного действия.
Табл. 5. Антагонисты кальция: основные фармакологические параметры и дозы
Ингибиторы If-тока
Первым представителем группы ингибиторов If-тока является препарат ивабрадин, который ингибирует If каналы синусного узла, снижая таким образом его пейсмекерную активность и обеспечивая селективный негативный хронотропный эффект. Селективное замедление ЧСС под влиянием ивабрадина наблюдается как в состоянии покоя, так и во время физических нагрузок. В диапазоне доз 5-7,5 мг дважды в день доведенная антиангинальная эффективность ивабрадина. В отличие от других антиангінальних препаратов, івабрадин не влияет на сосудистый тонус, включая коронарные артерии, и не подавляет сократительную функцию миокарда. Путем селективного уменьшения ЧСС ивабрадин улучшает перфузию и функцию миокарда благодаря уменьшению работы сердца и улучшению коронарного кровоснабжения в диастолу. Препарат более эффективно продлевает диастолу по сравнению с b-адреноблокаторами, обеспечивая отсутствие негативного инотропного действия и улучшая расслабление миокарда в фазу изолированной релаксации. Следует отметить, что невзирая на то, что ЧСС признана одной из самых важных детерминант потребности миокарда в кислороде, и современная тактика лечения стенокардии предусматривает снижение этого показателя до 55-60 ударов за минуту, в реальной клинической практике возникают определенные трудности относительно реализации указанных рекомендаций. Так, по данным Европейского Реестра за 2006 год относительно лечения стабильной стенокардии, 33 % больных стенокардией не получали бетта-блокаторы, причем 20 % из них имели прямые противопоказания относительно их приема. В Украине в 2006 году было проведенный эпидемиологическое исследование REALITY за участием почти 1 500 больных, которое было посвящено изучению состояния вопроса относительно терапии стабильной стенокардии бетта-адреноблокаторами из-за противопоказания и непереносимости. Например, при наличии реакций гиперчувствительности, бронхиальной астмы и тому подобное. Проведенные исследования относительно эффективности и безопасности одновременного назначения ивабрадина и b-адреноблокаторов. Ивабрадин теоритически может влиять на прогноз больных стабильной стенокардией. Прогностическое значение такого влияния на данное время изучается в международных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью (исследование BEAUTIFUL, SHIfT). Теоретические вопросы к занятию 1.Основные клинические проявления стенокардии 2. Пути фармакологического влияния на коронарное кровоснабжение миокарда. 3. Классификация средств, которые применяются для лечения стенокардии. 4. Средства, которые снижают потребность миокарда в кислороде и улучшают его кровообращение: - Органические нитраты (фармакология нитроглицерина, механизм его действия, эффекты, показания и противопоказания к назначению). Пролонгированные формы и их особенности (сустак, мононитрат) - Блокатори кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтіазем), механизм действия, эффекты, показания, противопоказания к применению). 5. Средства, которые снижают потребность миокарда в кислороде. - b-адреноблокаторы; неселективные (пропранолол), кардиоселективные (бисопролол, метопролол, атенолол). Механизм действия, эффекты,показания, противопоказания к назначению. 6. Комбинированное назначение нитратов, антаганистов кальция, бета-блокаторов при стенокардии.
|
