Блокаторы бета-адренорецепторов

Бета-блокатори имеют высокую антиангинальную эффективность. Механизм действия бета-блокирующих агентов заключается во взаимодействии с соответствующим рецепторным аппаратом (b1 та b2 — адренорецепторами). Блокада b1-адренорецепторов приводит к замедлению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшения сократительности миокарда. Оба эффекта предопределяют уменьшение потребности миокарда в кислороде и выраженности ишемии. Препараты замедляют ЧСС как в состоянии покоя, так и во время нагрузки. Исключения составляют бета-блокатори с частичной агонистической активностью, для которых характерное снижение ЧСС, преимущественно во время физических нагрузок. Позитивное влияние бета-блока-торов на перфузию ишемизированного миокарда связано с удлинением диастолы (то есть периода перфузии) за счет снижения ЧСС, а также с перераспределением коронарного кровотока благодаря росту сосудистого сопротивления в неишемизированных областях. Бета-блокаторы являются препарата-ми первого ряда для лечение артериальной гипертензии. Препараты уменьшают возбудимость миокарда, повышают порог фибрилляции желудочков во время ишемии, препятствуют развитию аритмий. Известно, что бета-адреноблокаторы имеют универсальное антиишемическое действие и предупреждают появление эпизодов ишемии, как болевых, так и безсимптомних. Доказана эффективность бета-адреноблокаторов в предотвращении приступов стенокардии/ишемии, спровоцированной физическими нагрузками.

Бета-блокатори различают по селективности взаимодействия з b1-адре-норецепторами, по продолжительности действия, при наличие собственной симпатомиме-тической активности и дополнительных свойств (например, способностью вызывать вазодилатацию). Несмотря на практически равнозначную антиангинальную эффективность разных бета-адреноблокаторов, в современной терапии стабильной стенокардии предоставляют преимущество кардиоселективным препаратам. Это обусловлено тем, что именно блокада b1-адрено-рецепторов препятствует влиянию симпатичного нейротрансмиттера норадреналина, который является основной мишенью в антиангинальной терапии. Кроме того, кардиоселективность предопределяет уменьшение количества побочных реакций, обеспечивает лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно при наличии сопутствующей патологии. Чаще всего используют метопролол, атенолол, бисопролол. Однако при необходимости возможное использование других бета-блокаторов, бетаксолола, карведилола, небиволола. В общей практике определенное преимущество предоставляется препаратам, которые, соответственно их фармакологическим свойствам, могут назначаться 1 раз в сутки. Такое долговременное действие имеют: бисопролол и бетаксолол за счет периода полувыведения, а также лекарственные формы метопрололу с замедленным высвобождает активного вещества. Атенолол, учитывая его период полувыведения, 6-9 часов, целесообразно назначать дважды на день. При повышении дозы может расти длительность действия препарата, что необходимо учитывать при выборе режима его назначения. Стандартными антиангинальными дозами наиболее употребляемых бета-блокаторов считают:

для атенолола — 100 мг один раз в день или 50 мг дважды в день

для бетаксолола — 20 мг один раз в день

для бисопролола - 10 мг один раз в день

для карведилола — 25 мг два раза в день

для метопрололу длительного действия - 200 мг один раз в день.

Основные фармакологические особенности блокаторов бета-адренорецеп-торов стенокардии представлены в таблице №1, с.12.

Индивидуальный выбор дозы бета-блокатора определяется негативным хронотропним эффектом лекарственного средства. Для стабильной стенокардии самым простым клиническим критерием оптимального фармакологического действия препарата является замедление ЧСС в состоянии покоя до 55-60 в минуту. Бета-блокаторы ограничивают повышения ЧСС во время физических нагрузок. В этой связи «идеальная доза» препарата должна удерживать во время нагрузок ЧСС на уровне до 75 % от пороговой, то есть такой, которая ассоциируемая с появлением стенокардии. Таким способом выраженность бета-блокады может оцениваться за результатами тестов с физической нагрузкой. Эффективность антиангинальной терапии с использованием бета-блокаторов считается достаточной при условии роста толерантности к нагрузке и уменьшению количества приступов стенокардии и потребности в приеме короткодействующих нитратов (НГ).

Ухудшение клинической симптоматики под воздействием бета-блокаторов может наблюдаться у больных с вазоспастической стенокардией. Среди побочных реакций, вызванных бета-блокаторами, встречаются похоладание конечностей и симптоматическая брадикардия, которая может сопровождаться головокружением. Реже регистрировалась артериальная гипотензия. Возможное появление или усиление респираторных симптомов (одышка), особенно у пациентов с бронхиальной астмою/хроническими легочными заболеваниями. Кардиоселективные средства в последнем случае имеют определенные преимущества. Однако селективность прямо пропорционально зависит от дозы препарата и уменьшается или исчезает при ее повышении. Бета-блокаторы могут вызывать слабость и повышенную утомляемость, однако только 0,4 % больных за результатами клинических исследований были вынуждены прекратить лечение по этой причине. Среди других побочных явлений регистрировались расстройства AV-проводимости, появление/усиление проявлений сердечной недостаточности, головная боль, редко — ощущение тревоги, дистимии, нарушение сна, спутанность сознания (особенно у больных преклонных лет). Нет достаточных данных относительно риска роста частоты депрессии при назначении бета-блокаторов. Описанные случаи влияния бета-блокаторов на показатели липидного обмена, в частности повышение уровней триглицеридов, но говорить о клиническом значении подобных изменений нет оснований. Бета-блокаторы могут провоцировать появление или обострени псориаза, аллергических реакций. Сексуальные расстройства при использовании бета-блокаторов регистрировались с частотой 5/1000 пациенто-лет. В целом, по профилю побочных реакций бета-блокаторы имеют хорошую переносимость и относительно ее влияния на качество жизни не отличаются от других антиангинальных средств. Например, в исследовании APSIS оценки качества жизни, учитывая побочные реакции, при применении метопрололу и верапамила были аналогичными.

Противопоказаниями к назначению бета-блокаторов является повышенная чувствительность к препаратам; предсердно-желудочковая блокада II та IIIстепени; синдром слабости синусного узла; брадикардия (пульс в покое менее 50 ударов в мин. к началу лечения); гипотензия (си-столическое давление меньше чем 90 мм рт. ст.); бронхиальная астма; поздние стадии расстройств периферического кровообращения; одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). При наличии хронических заболеваний бронхо-легочной системы назначения бета-блокаторов требует осторожности, необходимо применять только кардиоселективные средства. Наличие сахарного диабета не является противопоказанием для назначения бета-блокаторов, но необходимо учитывать, что препараты способны модифицировать действие гипогликемических средств и маскировать признаки гипогликемии, (тремор и тахикардию), особенно при применении вместе с инсулином.

При внезапном прекращении терапии бета-блокаторами возможное развитие синдрома «отмены», что проявляется тахикардией, появлением или усилением симптомов стенокардии/ишемии, негативной ди-намикой на ЭКГ, повышением артериального давления, в крайних случаях возможные такие серъезные сердечно-сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и даже внезапная смерть. Появление синдрома «отмены» тем достовернее, чем длиннее был период лечения и выше доза препарата. В некоторых случаях синдром может развиться после резкого прекращения многодневного приема бета-блокатору. Как правило, синдром «отмены» возникает в течение первые 7 дней после завершения лечения, но возможное его появление на 1-21 день. Вероятным механизмом, ответственным за развитие синдрома «отмены», считают увеличение плотности бета-рецепторов, что возникает на фоне приема пре-паратов, и активизацию высвобождает катехоламинов. Еще один механизм может быть связан с тем, что бета-блокаторы подавляют секрецию ренина через почечные бета-рецепторы. Повышение их чувсивительности во время приема бета-блокаторов может в случае отмены вызывать гиперренинемию, что обусловливает вероятность развития артериальной гипертензии. При синдроме «отмены» наблюдается повышение агрегации тромбоцитов, высвобождают тромбоксан А2, что может провоцировать ишемические реакции. Поэтому отмена бета-блокаторов должна происходить с постепенным снижением дозы, под надзором врача, с учетом индивидуальных реакций пациента. Считается достаточным 14-дневной период постепенного уменьшения дозы и медицинского наблюдения к полной отмене бета-блокатора.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуются и требуют особенной осторожности комбинации бета-блокаторов с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем, бепридил), в связи с ростом негативного влияния на инотропную функцию миокарда, АВ-проводимость и артериальное давление. Препараты, что содержат клонидин, резерпин, альфа-метидопу, не следует использовать вместе с бета-блокаторами в силу того, что может возникнуть значительное замедление частоты сердечных сокращений. Требуют медицинского контроля комбинации бета-блокаторов с антиаритмическими препаратами, сердечными гликозидами. Назначение рентгенконтрастных йодсодеожащих средств на фоне бета-блокаторов повышает риск рефрактерных к лечению анафилактических реакций. Циметидин может уменьшить клиренс бета-адреноблокаторов, которые метаболизируются в печене и, соответственно, увеличить их биодоступность. Терапевтические эффекты бета-блокаторов могут уменьшаться при одновременном назначении ксантинов (аминофилин, теофилин).

Табл. 1. Фармакологические свойства блокаторов бета-адренорецепторов