Студопедия — Глава 5. Системная склеродермия
Студопедия Главная Случайная страница Обратная связь

Разделы: Автомобили Астрономия Биология География Дом и сад Другие языки Другое Информатика История Культура Литература Логика Математика Медицина Металлургия Механика Образование Охрана труда Педагогика Политика Право Психология Религия Риторика Социология Спорт Строительство Технология Туризм Физика Философия Финансы Химия Черчение Экология Экономика Электроника

Глава 5. Системная склеродермия






 

 

Системная склеродермия (ССД) — прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легкие, серд­це, пищеварительный тракт, почки) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе кото­рых лежат поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология в форме облитерирующего эндартериита.

ССД как болезнь известна давно (первое подробное описание заболевания дал Zacutus Lusitanus в 1643 г., а термин «склеро­дермия» ввел Gintrac в 1847 г., но лишь с 40—50х годов настоя­щего столетия стала изучаться интернистами и по существу пред­ставляет, как и склеродермическая группа заболеваний в целом, относительно новую терапевтическую проблему.

По мере накопления клинического опыта и длительного наб­людения сравнительно больших групп больных ССД, стало воз­можным изучение вариантов течения и основных закономерностей эволюции склеродермического процесса, обобщенных в отечест­венной рабочей классификации системной склеродермии [Гу­сева H. Г., 1975] и классификациях зарубежных авторов [Вагnett А. et al., 1969, 1988; Rodnan G., Jablonska S., 1985; Le Roy C.E. et al., 1988].

Согласно современной классификации ревматических болезней, ССД относится к группе системных заболеваний соединительной ткани. По частоте занимает второе место в группе вслед за СКВ. Первичная заболеваемость колеблется от 2,7 до 12 случаев 1 млн населения в год [Medsger Т., 1985]. Отмечается учащение ССД за последние десятилетия, что наряду с истинным ростом заболеваемости может быть связано с улучшением диагностики. Летальность колеблется от 1,4 до 5,3 на 1 млн населения. ССД распространена по всему земному шару. Отмечена большая частота у лиц негроидной расы по сравнению с белой. Заболеваемость среди городского и сельского населения сходная. У лиц негроидной расы преимущественно заболевают женщины: заболеваемость составляет 15:1 в возрасте 15—44 лет (наиболее репродуктивный период) и снижается до 1,8:1 в возрастной группе старше 45 лет [Medsger Т., Masi A., 1971 ], что свидетельствует об участии гормональных факторов в развитии ССД. Следует отметить также, что среди детей, больных ССД, преобладание девочек также менее выражено. Начавшаяся в детском возрасте ССД имеет отличия: преобладают суставно-мышечные изменения, нередки стойкие контрактуры, тугоподвижность, недоразвитие конечностей, а висцеральная патология встречается реже и менее выражена.

Встречаются, хотя и нечасто, семейные случаи ССД, включая близнецов, родителей и детей, родственников второй степени родства, а также более частое выявление иммунных и хромосомных аномалий у родственников первой степени родства больных ССД [Гусева Н. Г. и др., 1981; Greger R., 1975; Emerit J. et al., 1976, 85; Pereira S. et al., 1987; Matucci-Cerinic M. et al., 1988, и др.].

Заболевание чаще выявляется в возрасте 30—50 лет, однако начальные проявления его нередко относятся к более раннему периоду. Описано начало заболевания как в 10-месячном, так и в 80-летнем возрасте.

Заболеванию нередко предшествуют различные факторы и состояния инфекционного, стрессового и. иного характера, которые могут быть фоном или провоцирующим моментом развития его. Так, около 1/4 наблюдаемых нами больных связывали начало заболевания с предшествующими ангиной, гриппом, экстракцией зуба или тонзиллэктомией. Столь же часты указания на охлаждение, иногда резко выраженное и одномоментное — обморожение, в других случаях — как более длительно действующий фактор (хотя не столь выраженный) или перемену климата в сторону более низких температур.

Более 20% больных имели по характеру работы контакт с химическими веществами, были медицинскими работниками или работали в фармацевтическом производстве. Следующим по частоте следует назвать фактор вибрации, сотрясения (работа на текстильных предприятиях, в шахтах и др.), который имел место у 10% больных. Еще 6% больных указывали на предшествующую заболеванию травму (включая травму черепа). Психическая трава и нервное перенапряжение имели место перед началом болезни 7% больных. Начало заболевания непосредственно после родов или аборта отмечено у 7% больных. В то же время наблюдалось начало его в пубертатном возрасте (у 14 больных) или в период климакса (у 20), когда соответствующая эндокринная перестройка служила фоном для развития болезни.

У отдельных больных заболеванию предшествовала вакцина­ция, а бальнео- и физиотерапевтические процедуры чаще способст­вовали обострению или генерализации процесса.

Начало заболевания чаще было постепенным, иногда незамет­ным для больного и лишь у небольшой группы больных оказалось острым.

Согласно большинству наблюдений, вазоспастические наруше­ния по типу синдрома Рейно являются наиболее частыми началь­ными признаками ССД (у 1/3—1/2 больных). На втором месте в большинстве статистик, за исключением дерматологических, нахо­дятся суставной синдром (у 1/3 больных): артралгии или нара­стающая тугоподвижность суставов кисти с развитием умеренных контрактур. У отдельных больных развивается полиартрит, напо­минающий РА, или поражение мышц по типу полимиозита. Пора­жение кожи (обычно в виде плотного отека) занимает третье место по частоте (в начале заболевания) в ревматологических, терапевтических клиниках [Гусева Н. Г., 1975] и второе—в дер­матологических [Tuffanelli D., Winkelmann R., 1971], что, очевид­но, обусловлено различием в составе больных. Реже заболевание начинается с поражения внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт).

В дальнейшем по мере развития и прогрессирования болезни в патологический процесс вовлекаются новые органы и системы, в связи с чем заболевание приобретает свойственные ему черты системности и полисиндромности.

ССД отличается полиморфизмом клинической картины, по­скольку в патологический процесс могут включаться все органы, конструктивно или функционально связанные с соединительной тканью и имеющие сосудистую сеть. Следует учесть

 

 

Стр. 303

 

 

 

фиброза, изучение механизмов которого имеет большое медицин­ское и биологическое значение.

Роль генетических факторов при ССД в настоящее время может обсуждаться с позиций генетической детерминиро­ванности как предрасположенности к заболеванию, так и клиниче­ского полиморфизма, что выражается различием клинических форм и вариантов течения ССД. Наличие семейных случаев ССД и близких заболеваний: СКВ, РА, синдрома Рейно, кардио- и нефропатий неясного генеза, тиреоидных аномалий, синдрома Шегрена и др., часть из которых может рассматриваться как непол­ное проявление ССД, обнаружение иммунологических и других лабораторных сдвигов у здоровых родственников пробандов, боль­шая частота хромосомных аномалий и выявленная отдельными авторами ассоциация ССД с определенными локусами HLA, от­ветственными за иммунный ответ, подтверждают участие генетиче­ских механизмов в развитии ССД [Гусева Н. Г. и др., 1981; Le Roy Е. С., 1981, 1985; Black С. et aL, 1986; Maddison P. et al., 1986; Bittner G. et al., 1988].

Недавно выявлен интересный факт идентичного или близкого распределения генетических маркеров при ССД и у лиц с так называемой индуцированной хлорвиниловой склеродермией, что позволяет рассматривать склеродермические состояния как воз­можную модель изучения взаимосвязи внешнесредовых и генети­ческих факторов.

Семейные случаи ССД описываются сравнительно редко; более часто, как показали и наши наблюдения, в семьях больных ССД встречаются другие заболевания ревматологического профиля, близкие синдромы и лабораторные изменения у клинически здоровых родственников пробандов. В настоящее время имеется более 20 публикаций, в которых описаны по 2—5 близких родст­венников, больных ССД. Среди наблюдавшихся нами 300 больных ССД в трех семьях отмечено по 2 случая ССД у сестер, включая наблюдение конкордантных монозиготных близнецов, и в 23 се­мьях близкие заболевания и синдромы (РА, системная или дискоидная волчанка, вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно, синдром Шегрена и др.).

Наибольший интерес представляет наблюдение монозиготных близнецов — двух сестер 40 лет, у которых при обследовании в Институте ревматологии РАМН выявлена почти идентичная картина ССД хронического течения с преобладанием сосудистых нарушений по типу генерализованного синдрома Рейно, умеренной кожной, суставной и висцеральной (поражение пищевода и серд­ца) симптоматикой и синдром Шегрена. Помимо конкордантности по ССД, у обеих больных имелись язвенная болезнь двенадцати­перстной кишки, однотипные варикозное расширение вен голеней и hallux valgus. Установлены одинаковая группа крови: В (III), Rh—, идентичный фенотип по антигенам гистосовместимости (HLA A3, 9, В7, 12, CW4).

Обращают на себя внимание не только собственно семейные случаи ССД, но и наличие в этих семьях больных сравнительно большого числа сердечно-сосудистых нарушений, в первую оче­редь по типу синдрома Рейно и идиопатических кардиопатий (кардиомегалий), а также нефропатий неясного генеза, тиреоидных аномалий, синдрома Шегрена, каждое из которых может существовать самостоятельно, но может расцениваться и как не­полное (частичное) проявление ССД или близкой патологии. Осо­бенно очевидно это в отношении вазоспастических реакций по типу синдрома Рейно, которые, как по нашим наблюдениям, так и по данным других авторов, отмечаются в семьях больных ССД. Следует подчеркнуть, что и лабораторные сдвиги отмечаются чаще в семьях больных ССД по сравнению с общей популяцией.

При проведении цитогенетических исследований выявлена большая частота хромосомных аномалий у больных ССД (до 95% обследованных), которая включает хромосомный и хроматидный тип аберраций, увеличение гиперплоидных клеток и эндомитозов [Emerit I., 1985]. Эти изменения не связаны с возрастом, радиацией или лекарственной терапией; они выявляются (хотя и не столь закономерно) при других ревматических заболеваниях; описаны при некоторых семейных заболеваниях: синдроме Блюма, атаксии-телеангиэктазии, анемии Фанкони.

Хотя наблюдаемый феномен хромосомной нестабильности не является специфичным для ССД, обсуждается его диагности­ческая и прогностическая значимость. По данным J. Emerit (1985), больные ССД с высокой частотой хромосомных аберраций имеют худший прогноз, а обнаружение хромосомных аномалий у больных синдромом Рейно является фактором риска развития ССД. Кроме того, увеличение хромосомных аберраций отмечается у большинства родственников больных ССД: у 86% братьев и сестер и у 68% детей пробандов. Отмечена их связь с HLA-маркерами [Bittner G. et al., 1988].

Значение хромосомных аномалий неясно, как и их непосред­ственная связь с развитием ССД. Представляет интерес обнару­жение кластогенной активности сыворотки и лимфоцитов больных ССД, которые способны индуцировать склеродермоподобные хро­мосомные аберрации в культивируемых лимфоцитах здоровых лиц. Хотя постулируемый «повреждающий хромосомный фактор» не изолирован и не идентифицирован, выявленный факт свидетель­ствует о молекулярной основе ассоциированных со склеродермией хромосомных поломок.

Исследование сестринских хроматидных обменов подтвердило значительное увеличение хромосомных аномалий при ССД, что, по мнению G. Sherer и соавт. (1981), позволяет говорить о возмож­ной этиологической роли цитогенетической нестабильности при ССД, подтверждающей вклад генетических факторов в развитие болезни.

В последнее десятилетие появились работы по изучению рас­пределения HLA-антигенов при ССД; однако результаты их неод­нозначны, что может быть обусловлено различиями национальных подгрупп, характером выборки больных и т. д. Кроме того, группы обследуемых больных, как правило, невелики. Большинство авто­ров выявляют те или иные закономерности, в частности нередкую ассоциацию с антигенами HLA В 8 по сравнению с популяцией. что обнаруживается и при других заболеваниях ревматической группы, повышение частоты антигенов А9, В35, DR1, DR3, DR5 [Gladman D. et al., 1981]. В регистре заболеваний ассоциация с антигеном DR5 для ССД выделена как наиболее сильная. D.Briggs и соавт. (1986) при обследовании 25 больных и их родственников выявили четкую ассоциацию ССД с нулевыми аллелями локуса С4А HLA (в 64% по сравнению с 17% в контроле), что позво­лило авторам предположить связь нередко выявлявшегося гаплотипа Al, B8, DR3 с этим локусом. Последующие исследования подтвердили частоту обнаружения DR5 и Al, B8, DR у больных ССД в Англии. Выдвинута гипотеза о первичной ассоциации ССД с HLA DRW52, который находится в неравномерном сцеплении с DR5 и DR3, а DR3 — с нулевой аллелью комплемента III класса системы гистосовместимости [Welsh К. I., Black С. М., 1988].

Изучение распределения HLA-антигенов у больных ССД рус­ской национальности практически не проводилось, за исключением предварительных исследований антигенов HLA A, В и С у 42 на­блюдавшихся нами больных с достоверной ССД. Обнаружена ассоциация с антигенами А 10, В35 и CW4 в общей группе больных и с антигеном B8 при раннем начале заболевания (до 30 лет). Следует подчеркнуть, что в общей группе преобладали больные с быстро прогрессирующим острым и подострым течением («диф­фузная» склеродермия) и поливисцеритами; большинство из них получали D-пеницилламин. При рассмотрении возможных клинико-генетических параллелей выявлена ассоциация А10 с пораже­нием легких по типу пневмофиброза. Частота обнаружения CW4 антигена коррелировала с выраженными сосудистыми нарушения­ми и хроническим течением ССД. При более активном прогрес­сирующем течении (острое, подострое) преобладал антиген В35, а при поражении почек чаще выявлялся В 18. У единственного боль­ного с сакроилеитом имелся антиген В27. Осложнения при лечении D-пеницилламином ассоциировали с антигеном B8, как это отмечено также у больных РА, что позволяет предположить наличие генетической предрасположенности к развитию аллерги­ческих реакций на D-пеницилламин у больных ССД с антигеном B8 [Певницкий Л. А. и др., 1989].

Все это свидетельствует об определенной роли антигенов си­стемы HLA в формировании предрасположенности к развитию ССД и клинических особенностей заболевания.

Исследование генетических маркеров приобрело особое значе­ние при выявлении и обследовании больных с «индуцированной склеродермией» [Гусева Н. Г., 1991 ]. Выявлены близкие с ССД комплексы антигенов системы HLA, например, при хлорвиниловом склеродермическом синдроме (ассоциация антигенов DR5, DR3 и B8 с явлениями акроостеолиза), что позволит конкретизировать группы риска и уже сейчас является ценным аргументом в пользу взаимосвязи наследуемой предрасположенности и воздействия внешних агентов в развитии патологического процесса.

Следует подчеркнуть, что число провоцирующих болезнь триггерных факторов, связанных с окружающей средой, непрерывно растет. Наряду с уже давно известным воздействием силициевой пыли за последние годы выявлены склеродермия или склеродермоподобные синдромы при контакте с хлорвинилом, органическими растворителями, использованием токсичного масла (испанский токсический синдром), блеомицина и ряда других лекарств, пла­стических операций (силикон, парафин) и др.

Можно предполагать, что сочетание определенного антигенного профиля с воздействием промышленных или иных химических агентов является решающим в реализации патологического про­цесса у отдельных больных ССД, как и в случаях «индуцирован­ного» склеродермоподобного синдрома. При этом следует учиты­вать возможное участие других экзо и эндогенных факторов, играющих роль «провоцирующих» или «способствующих» разви­тию болезни.

Участие генетических механизмов в развитии ССД подтверж­дают и экспериментальные модели на животных, в частности на­следуемая аутоиммунная фиброзная болезнь легторнских цыплят. Модель рассматривается как аутосомное рецессивное заболевание с неполной пенетрацией гена, по клинической картине напоминает симптоматику ССД, иллюстрирует роль и связь генетических и иммунных факторов, сосудистой патологии и фиброза в развитии патологического процесса. Другая модель ССД — толстокожие (TSK) мыши с избыточным коллагенообразованием — послужила основой для идентификации генетически детерминированных мо­лекулярных механизмов фиброза.

Работы по генетическому кодированию коллагена и выявленное при исследовании фибробластов TSK мышей увеличение экспрес­сии генов проколлагена I и III типов важны не только для изуче­ния патогенеза склеродермии и фиброзообразования, но и разра­ботки новых путей коррекции или предупреждения избыточной продукции коллагена, которые могут быть в дальнейшем исполь­зованы в клинике внутренних болезней.

Неоднократно обсуждавшаяся ранее роль вирусной инфекции сохраняет значение и сегодня, поскольку наблю­дающиеся при ССД иммунные, соединительнотканные, микроциркуляторные нарушения, как и выявляемая у больных ССД хромо­сомная нестабильность, могут быть обусловлены воздействием вирусного или вирусиндуцированного агентов. Особое внимание привлекают группы ретровирусов, герпес и Hbs-вирусов со свойст­венной им склонностью к персистенции, возможностью латентных и эндогенных форм, активация или экспрессия которых обуслов­лены воздействием различных химических, биологических и дру­гих факторов. При ревматических заболеваниях, в частности при РА и СКВ, выявлены признаки активации латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, который, являясь поликлональным активатором В-лимфоцитов, может вызвать иммунорегуляторные нарушения. Последние, в частности выраженный дефект Т-супрессоров в отношении В-клеточной активации, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, обнаружены недавно у 50% обследо­ванных больных ССД [Kahan A. et al., 1986]. Обсуждают также роль антиидиотипических антител к антивирусным антигенам в генезе аутоиммунных нарушений, механизмы молекулярной мими­крии и перекрестных реакций, иммуногенетические факторы и др.

Хотя триггерная роль инфекции при ревматических заболева­ниях на настоящем этапе очевидна, остается открытым вопрос о первичности и взаимосвязи вирусного, генетического и иммунных факторов, ответ на который может быть получен лишь в ходе дальнейшего развития молекулярной биологии.

Участие иммунных механизмов в развитии ССД, других склеродермических состояний и собственно фиброза пред­ставляется неоспоримым. Нередки сочетания ССД с другими аутоиммунньми заболеваниями и синдромами, причем, по данным G. Rodnan (1979), перекрестные или смешанные формы диффуз­ных болезней соединительной ткани с признаками склеродермии также входят в склеродермическую группу болезней.

У больных ССД выявлены широкий спектр нарушений клеточ­ного и гуморального иммунитета, таких как снижение числа цир­кулирующих Т-лимфоцитов при нормальном уровне В-лимфоцитов, дисбаланс хелперной и супрессорной активности Т-клеток за счет снижения числа супрессорных клеток (увеличение отношения ОКТ4+/ОКТ8+ со снижением ОКТ8+), дефект антителозависимой клеточной цитотоксичности, лимфоцитарного ответа на митогены наряду с гипергаммаглобулинемией, большой частотой антинуклеарных антител (антицентромерных, антицентриольных, анти-СКЛ70, анти-СКЛ86 и др.), циркулирующих иммунных комплексов, тканевой лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, от­ложением иммуноглобулинов, комплемента и др. [Douyas A., 1988; Drenk P., 1988; Kumar V. et al., 1988; Wade J. et al., 1988; Le Roy E. C. et al., 19 89].

На ранних стадиях поражения дермы (клинически — плотный отек, начальная индурация) клеточный инфильтрат содержит ак­тивные Т-лимфоциты, с чем связывают снижение их уровня в крови [Roumm А. et al., 1984]. Отмечен параллелизм между выра­женностью инфильтрации и последующего фиброза кожи, что неудивительно, учитывая тесную связь между иммунокомпетентными клетками и фибробластами через лимфокины и монокины (фибронектин, интерлейкин 1). Выделены различные виды лимфокинов, стимулирующих пролиферацию фибробластов, синтез кол­лагена и гликозаминогликанов [Postlethwaite A. et al., 1984, 1988; Whiteside Т. et al., 1985; Famularo G. et al., 1990; Ruffetti A. et al., 1991]. Обсуждается роль рецепторных лигандных систем, в част­ности трансформирующего фактора роста В (TGFB), и других факторов, обладающих полипотёнтными свойствами [Le Roy E. С. et al., 1989.]. Установлены антигенные свойства коллагеновых бел­ков и гликозаминогликанов при ССД, что проявляется наличием антител и клеточных иммунных реакций на коллаген и другие компоненты соединительной ткани [Владимирцев В. А. и др., 1982; Mackel A. et al., 1982]. Выявлены связь антител со специ­фическими детерминантами коллагена I типа (интерстициального) и IV типа (коллаген базальных мембран), клеточные реакции к ламинину (преимущественно гликопротеидный компонент базаль­ных мембран), позволяющие предполагать участие иммунных фак­торов в генезе сосудистых и висцеральных проявлений ССД [Huffstutter J. еt al., 1985; Gerstmeier H. et al., 1988]. Представляют интерес обнаруженные на лимфоцитах больных ССД антитела к ядерным антигенам эндотелия, что может явиться следствием наблюдающегося поражения микроциркуляторного русла.

Обсуждается интегральная роль мононуклеаров дермы в пато­генезе заболевания, кумуляцию которых в инфильтрате можно представить как ответ на тканевое повреждение, обусловливающее взаимодействие иммунных клеток с фибробластами. На перифери­ческих мононуклеарах обнаружено увеличение протоонкогенной экспрессии [Deguchi Y. et al., 1988].

Уточнение межклеточной взаимосвязи в системе макрофаг — лимфоцит — фибробласт является одним из примеров изучения общих механизмов фиброзообразования на модели склеродер­мии [GouzalezAmaro R. et al., 1988].

Процессы усиленного коллаген о и фиброзо­образования занимают центральное место в патогенезе и определяют нозологическую специфику болезни. По существу ССД — единственная клиническая форма из группы диффузных заболеваний соединительной ткани, которую и сегодня можно по праву отнести к коллагеновым болезням или коллагенозам; ССД широко используется в клинических и теоретических исследовани­ях как природная модель генерализованного фиброза. При изуче­нии наблюдавшихся нами больных и в исследованиях других авто­ров получены убедительные доказательства, что свойственные болезни индуративные изменения кожи, как и висцерофиброзы, обусловлены значительным повышением биосинтеза коллагена, в меньшей степени — гликозаминогликанов, протеогликанов, фибро­бластами, последующим увеличением неофибриллогенеза. Обнару­жена также избыточная продукция фибронектина, гликопротеина, осуществляющего связь фибробластов с коллагеновым матриксом. Активность склеродермических фибробластов, подтвержденная электронномикроскопическими исследованиями, сохраняется при многократных пассажах в культуре ткани, т. е. является фенотипически устойчивым признаком.

С помощью исследований, проведенных в Институте ревмато­логии РАМН, показана аномальная функция и дефектность мем­бранной рецепции фибробластов кожи больных ССД, что проявля­ется увеличением скорости транспорта Са2+ через клеточную мем­брану, нарушением внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов (снижение цАМФ и повышение цГМФ), уменьшени­ем чувствительности клеток к эстрадиолу, пониженной или пара­доксальной реакцией на катехоламины [Гроздова М. Д., Панасюк А. Ф., 1983]. Выявленные нарушения рецепции обусловливают относительную автономность склеродермических фибробластов.

В настоящее время выделены и в значительной мере охаракте­ризованы 11 типов генетически разнородных видов коллагена, выполняющих различные биологические функции. На фибробластах одной из моделей ССД выявлено увеличение экспрессии генов проколлагена I и III типов [Jimenez S. et al., 1986], что позволяет идентифицировать генетически детерминированные молекулярные механизмы, ответственные за повышение биосинте­за коллагена, которые, возможно, участвуют в развитии фиброза и при ССД.

J. Rosenbloom и соавт. (1986) показали, что все клеточные линии склеродермических фибробластов отличаются от контроль­ных избыточной продукцией коллагена и рекомбинантный g-интерферон оказывает воспроизводимое дозазависимое ингибирующее влияние на биосинтез коллагена, по-видимому, в значитель­ной мере обусловленное снижением уровня специфических mRNA (мессенджер-РНК) проколлагена I и III типов. Это открывает перспективы новых терапевтических подходов к лечению больных ССД. Повышение уровня mRNA коллагена в склеродермических фибробластах и возможность влиять на синтез коллагена на транскрипционном уровне подтверждена рядом исследований [Scarffetter К. et al., 1988; Le Roy Е. С. et al., 1989].

Важным фактором локального и общего патогенеза заболева­ния являются нарушения микроциркуляции, обу­словленные как поражением сосудистой стенки, так и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Наблюдаются пролиферация и деструкция эндотелия, утолщение, гиперплазия интимы, фибриноидные изменения и склероз сосуди­стой стенки, сужение просвета мелких сосудов, вплоть до обли­терации, нарушения проницаемости и кровотока, увеличение вяз­кости, тенденция к гиперкоагуляции и угнетению фибринолиза, агрегация форменных элементов, стаз, деформация и редукция капиллярной сети с образованием бессосудистых полей, что реали­зуется в клинической картине ССД генерализованным синдромом Рейно, включая его эквивалент в легких и почках, распространен­ными трофическими, ишемическими и некротическими изменения­ми — от множественных изъязвлений на кончиках пальцев до истинной склеродермической почки.

Хотя при ССД отмечается генерализованное поражение сосу­дов малого и среднего калибра, превалируют и особенно харак­терны изменения мелких артерий, артериол и собственно капил­лярной сети с нарушением функционирования всей системы микроциркуляции, что также определяет нозологическую специ­фику болезни. При электронной микроскопии обращено внимание на выраженную деструкцию капилляров с вакуолизацией и гибелью или повышенной функциональной активностью эндотелия, разрывы между капиллярными клетками в стадии отека, редупли­кацию, утолщение и расслоение базальных мембран наряду с периваскулярными инфильтрацией и фиброзообразованием.

При иммунофлюоресценции обнаружены отложения в стенке сосудов почек иммунглобулинов, фибриногена и комплемента, что трактуется как следствие иммунных процессов и нарушений про­ницаемости. Выявлены иммунофлюоресцентные признаки гиперпродукции А и Вцепей коллагена, идентичного III «сосудистому» типу коллагена, периваскулярно в глубоких слоях дермы [Fleischmajer P. et al., 1980].

На уровне микроциркуляторного русла отмечаются проявления основных патогенетических механизмов развития ССД — соединительнотканного, метаболического и иммунного, как и результат воздействия какого-то повреждающего фактора, что подтверждает сложившееся ранее представление о системе микроциркуляции, как основном плацдарме агрессии при ССД [Гусева Н. Г., 1975]. Обнаружено, что сыворотка больных ССД обладает цитотоксической активностью, специфичной для эндотелиальных клеток; поз­же выявлен аналогичный эффект в отношении фибробластов [Cohen S. et al., 1983], изучены некоторые свойства предполагае­мого цитотоксического фактора, однако природа его до настоя­щего времени не установлена [Drenk P., Deicher Н., 1988]. Нали­чие и характер выделенных с поверхности лимфоцитов антител к ядерным антигенам эндотелия также требуют дальнейшего уточнения.

Хотя вопрос о характере повреждающего агента не решен, сам факт деструкции эндотелия, его слущивание с образованием микротромбозов, последующая репарация с редупликацией и утол­щением базальной мембраны привлекает внимание к сравнительно мало изученному участию эндотелия и других сосудистых клеток в гёнезе микроциркуляторных нарушений. В последние годы выяв­лена важнейшая роль эндотелия в поддержании гомео и гемостаза, с учетом которой можно представить схему развития сосудистой патологии при ССД. Повреждение эндотелия ведет к адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, активации коагуляции, повы­шению уровня фактора Виллебранда (VIII) в крови, фибринолизу, высвобождению вазоактивных аминов, вызывающих увеличение проницаемости сосудистой стенки с последующим плазматическим пропитыванием и отложением фибрина. Медиаторы усиливают деструкцию эндотелия, микротромбоз и внутрисосудистую коагу­ляцию, поддерживая цикл повреждения и последующей репарации сосудистой стенки с редупликацией базальных мембран.

При повреждении эндотелиального слоя выделяются вещества (фибронектин, факторы роста и др.), индуцирующие миграцию к интиме и пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, ко­торые также называют миоинтимальными или миофибробластами в связи с наличием в цитоплазме сократительного аппарата и способностью синтезировать коллаген, преимущественно III типа. Такие активные пролиферирующие клетки иногда полностью заме­щают эндотелий микрососудов при ССД. Мы полагаем, что миофибробласты могут занимать ключевые позиции в генезе по край­ней мере трех феноменов: 1) повышенной контактильной способ­ности пораженных сосудов; 2) сосудистого и периваскулярного фиброза.— за счет гиперпродукции коллагена III типа; 3) избы­точного поступления коллагена в кровь, что уже само по себе может вызвать свойственные ССД гемоваскулярные нарушения с высвобождением медиаторов и интимальной пролиферацией миофибробластов. Это еще один круг патологических реакций, дейст­вие которых следует учитывать вне зависимости от первичного или вторичного генеза их.

Одним из активно дискутируемых вопросов патогенеза ССД является последовательность и взаимоотношение процессов фиброзирования и сосудистой патологии, занимающих конкурент­ное положение в теории развития ССД.

Наш 30-летний опыт изучения ССД, различных вариантов ее начала и течения наряду с исследованием патогенетических механизмов свидетельствует скорее о единстве и известной самостоятельности развития соединительнотканных (фиброзных) и микроциркуляторных нарушений, которые в дальнейшем, естест­венно, усугубляют друг друга.

По-видимому, воздействие вируса и других факторов может вызвать или реализовать дефект коллагенсинтезирующих клеток (фибробластов, гладкомышечных клеток), проявляющийся внутри­клеточными посттрансляционными изменениями биосинтеза и фенотипически устойчивой гиперпродукцией коллагена, аномаль­ной функцией мембран с нарушением восприятия сигналов со стороны регулирующих систем организма. Можно предполагать, что возрастающая автономность функционально активных фибро­бластов, способных избегать гомеостатического контроля, являет­ся основой развития свойственного болезни генерализованного фиброза с избыточным коллагено и фибриллообразованием при нарушении межклеточного и внутритканевого взаимодействия компонентов соединительной ткани. При этом следует учитывать роль эндотелиальных и гладкомышечных клеток или миофибробластов, тромбоцитов и тучных клеток, по-видимому, принимаю­щих активное участие в генезе васкулярного фиброза, синдрома Рейно и нарушениях микроциркуляции. Микроциркуляторное ру­сло играет роль органа-мишени, где осуществляется контакт с повреждающим агентом, и одновременно активно участвует наряду с соединительной тканью и иммунной системой в развитии харак­терного для ССД патологического процесса.

 







Дата добавления: 2015-10-15; просмотров: 612. Нарушение авторских прав; Мы поможем в написании вашей работы!



Функция спроса населения на данный товар Функция спроса населения на данный товар: Qd=7-Р. Функция предложения: Qs= -5+2Р,где...

Аальтернативная стоимость. Кривая производственных возможностей В экономике Буридании есть 100 ед. труда с производительностью 4 м ткани или 2 кг мяса...

Вычисление основной дактилоскопической формулы Вычислением основной дактоформулы обычно занимается следователь. Для этого все десять пальцев разбиваются на пять пар...

Расчетные и графические задания Равновесный объем - это объем, определяемый равенством спроса и предложения...

Прием и регистрация больных Пути госпитализации больных в стационар могут быть различны. В цен­тральное приемное отделение больные могут быть доставлены: 1) машиной скорой медицинской помощи в случае возникновения остро­го или обострения хронического заболевания...

ПУНКЦИЯ И КАТЕТЕРИЗАЦИЯ ПОДКЛЮЧИЧНОЙ ВЕНЫ   Пункцию и катетеризацию подключичной вены обычно производит хирург или анестезиолог, иногда — специально обученный терапевт...

Ситуация 26. ПРОВЕРЕНО МИНЗДРАВОМ   Станислав Свердлов закончил российско-американский факультет менеджмента Томского государственного университета...

Выработка навыка зеркального письма (динамический стереотип) Цель работы: Проследить особенности образования любого навыка (динамического стереотипа) на примере выработки навыка зеркального письма...

Словарная работа в детском саду Словарная работа в детском саду — это планомерное расширение активного словаря детей за счет незнакомых или трудных слов, которое идет одновременно с ознакомлением с окружающей действительностью, воспитанием правильного отношения к окружающему...

Правила наложения мягкой бинтовой повязки 1. Во время наложения повязки больному (раненому) следует придать удобное положение: он должен удобно сидеть или лежать...

Studopedia.info - Студопедия - 2014-2024 год . (0.013 сек.) русская версия | украинская версия