Иммунитет и стресс

Понятие стресс было введено в 30-х годах ХХ в. для обозначения реакции организма на сверхсильные раздражители внешней или внутренней среды. Автор концепции стресса канадский ученый Г. Селье установил, что действие различных по природе сильных раздражителей (физических, химических, биологических) вызывает в организме подопытных животных однотипные изменения, среди которых увеличение коры надпочечников, снижение массы тимуса и лимфоидной ткани, появление язв в желудочно-кишечном тракте (триада Селье). Концепция стресса получила дальнейшее плодотворное развитие, сегодня расшифрованы его молекулярные механизмы. Именно при стрессе в наибольшей степени проявляется единство и взаимодействие трех регулирующих систем организма: нервной, эндокринной и иммунной.

Стресс (общий адаптационный синдром) – универсальная неспецифическая нейрогормональная реакция организма в виде напряжения неспецифических адаптационных механизмов в ответ на повреждение или сигнал угрозы жизни или благополучию организма, проявляющаяся в повышении резистентности (устойчивости) организма.

В качестве стрессорных агентов могут выступать психоэмоциональные факторы, оказывающие психотравмирующее воздействие на организм, а также физические, механические, химические и биологические факторы, приводящие к биологическому повреждению организма.

Современный человек подвержен действию разнообразных стрессовых факторов: интоксикаций, травм, инфекций, изнурительных физических нагрузок. Особую актуальность приобретает сегодня психоэмоциональный стресс при интенсивной умственной или физической работе в условиях дефицита времени и недостаточности сна, при неблагоприятных событиях в семье, на работе и в обществе, угрозе жизни и социальному статусу. К числу стрессовых факторов относят и экзаменационные сессии, интенсивные спортивные тренировки и соревнования.

В развитии стресса выделяют три стадии: тревоги и мобилизации, повышенной резистентности и истощения. Способность организма сопротивляться внешним повреждающим факторам изменяется в ходе этих стадий, как показано на графике (рис. 27). Стадия тревоги, характеризующаяся временным снижением сопротивляемости, переходит затем в стадию резистентности, т. е. на качественно более высокий уровень. Если действие вызвавшего стресс фактора слишком сильное или длительное, то закономерно наступает последняя стадия стресса – стадия истощения, которая может привести к гибели организма. Такую разновидность стресса Г. Селье назвал дистрессом – «плохой стресс». Однако при действии менее сильных факторов сопротивляемость организма возвращается к исходному уровню. Этот благоприятный вариант развития событий был назван эустрессом – «хороший стресс».

 

Стадия истощения

Стадия мобилизации

Стадия повышенной резистентности

 

Рис. 27. Динамика уровня резистентности организма

в зависимости от стадии стресса

 

В смене фаз стресса ведущую роль играют системы нейроэндокринной регуляции: симато-адреналовая и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая. По современным данным, иммунная система также вовлечена в развитие стресса, отвечая на действие стресс-реализующих гормонов. Иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и эозинофилы, клетки тимуса) имеют рецепторы ко многим гормонам, в том числе к адреналину и кортизолу. Кратко остановимся на их биологических эффектах.

Адреналин – гормон мозгового вещества надпочечников – выделяется в кровь под влиянием стимуляции симпатического отдела вегетативной нервной системы. По химической природе он представляет собой производное аминокислоты тирозина, хорошо растворим в воде и действует на большинство клеток человеческого организма через специфические α - и β -адренорецепторы. В результате взаимодействия гормона с этими рецепторами клеточной мембраны приходят в действие системы внутриклеточных посредников, осуществляющие активацию ферментов распада гликогена, триглицеридов, ускоряющих окисление глюкозы, тем самым мобилизуя резервные вещества для энергетического обмена. Адреналин увеличивает частоту и силу сокращений сердца, повышает артериальное давление, расширяет бронхи и сосуды мышц, подготавливая организм к физической нагрузке. Известно, что адреналин угнетает функцию Т-хел­перов, через α -адренорецепторы активирует, а через β -адрено­рецепторы угнетает активность фагоцитирующих клеток.

В ответ на действие экстремальных факторов головной мозг стимулирует выработку кортиколиберина гипоталамусом, который, в свою очередь, вызывает секрецию в кровь адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом. Пептидный гормон АКТГ служит главным стимулятором секреции корой надпочечников стероидного гормона кортизола – главного представителя группы глюкокортикоидов. В отличие от адреналина кортизол обладает липофильностью, поэтому проникает через клеточную мембрану и связывается с белком-рецептором внутри клетки. Это событие запускает транскрипцию ряда генов, отвечающих за синтез ферментов. Вот почему биологическое действие кортизола развертывается медленнее, но более продолжительно по сравнению с адреналином. Кортизол вызывает гидролиз белков во всех органах, кроме печени, а образовавшиеся свободные аминокислоты служат для синтеза глюкозы или окисляются для получения энергии АТФ. Кортизол подавляет синтез антител В-лимфоцитами, вызывает гидролиз белка в клетках тимуса и лимфоузлов, нарушает активацию макрофагов и T–хелперов типа Тh1, угнетает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2. Сверхвысокие концентрации кортизола, наблюдаемые при сильном стрессе, способны вызвать запрограммированную гибель – апоптоз лимфоцитов и клеток тимуса.

При травме или инфекциях существенный вклад в развитие стресса может внести синтезируемый макрофагами в очаге воспаления ИЛ-1, способный индуцировать секрецию АКТГ гипофизом. Стимуляторами продукции кортиколиберина гипоталамусом являются синтезируемый T-лимфоцитами ИЛ-6, а также макрофагальный TNF-α. Активация продукции этих цитокинов при стресcе оказывает существенное угнетающее действие на функции клеток системы иммунитета через соответствующие рецепторы. Особую роль в развитии стресc-реакции под действием инфекции, особенно инфекции вирусной, играет разновидность АКТГ, синтезируемого лимфоцитами. Результатом всех этих воздействий служит стимуляция секреции кортизола надпочечниками. Таким образом, в развитии стресс-реакции существуют трехсторонние связи между нервной, эндокринной и иммунной системами.

Стресс умеренной интенсивности (эустресс) вызывает преимущественно перераспределение лимфоцитов. Количество клеток в селёзенке и тимусе уменьшается непосредственно после начала воздействия стрессового фактора. Незрелые кортикальные тимоциты мигрируют из тимуса и поступают в основном в костный мозг. В период мобилизации клеток лимфоидных тканей популяция лимфоцитов костного мозга увеличивается на 40 – 60%. Под влиянием гормонов коры надпочечников усиливается миграция в костный мозг зрелых T-лимфоцитов и части тимоцитов, прошедших селекцию на способность распознавать чужродные для данного конкретного организма клоны, но не аутологичные белки. Увеличивается доля лимфоцитов фенотипа CD4. Поступающие в костный мозг при стрессе клетки обладают высокой способностью к иммунному ответу. Увеличение количества лимфоцитов в костном мозгу совпадает по времени с мобилизацией гранулоцитарного резерва, с резким увеличением числа нейтрофилов и снижением содержания лимфоцитов в крови. Биологический смысл перераспределения лимфоидных клеток при стрессе можно представить следующим образом. Организм жертвует частью функций, а именно возможностью развития интенсивного иммунного ответа, для того чтобы использовать все ресурсы ради сохранения жизни или целостности системы. В то же время усиливается неспецифическая составляющая иммунной защиты с целью недопустить проникновения патогенных микроорганизмов. Отражением этого процесса служит мобилизация гранулоцитарного резерва, резкое увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов в крови. В костном мозгу создаётся резерв зрелых иммунокомпетентных клеток как на случай прорыва в организм патогенов, так и для быстрого восстановления иммунокомпетентности после прекращения стрессорного воздействия.

При длительных и интенсивных стрессах (дистрессе) под действием кортизола тормозится синтез ИЛ-1 – ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13, ИФНγ, TNFα. Многочисленными исследованиями доказано подавляющее действие кортизола и его синтетических аналогов на воспаление, вызванное самыми разнообразными причинами. Введение этих веществ угнетает сопротивляемость организма инфекции. Кортизол активирует синтез липокортинов, которые тормозят активность фосфолипазы-А₂ и снижают действие таких медиаторов воспаления, как простагландины и лейкотриены, а также брадикинин и гистамин. Аналогичная ситуация складывается и при стрессе: активизируются скрытые очаги инфекции (например, герпес, туберкулез), возникают тяжелые инфекционные заболевания от внешних бактерий и вирусов, безопасных в обычных условиях. Наконец, при интенсивном стрессе кортизол вызывает апоптоз, приводящий к снижению числа функционирующих клеток иммунной системы. Но даже в таком развитии событий присутствует биологическая целесообразность. Так, стресс высокой интенсивности приводит к апоптозу большей части клеток тимуса, среди которых содержатся и потенциально аутоагрессивные, не прошедшие отбор T-лимфоциты. При повреждении зоны тимуса они могут выйти в кровь или окружающие ткани и нанести существенный вред организму в результате развития аутоиммунных реакций. Высокая концентрация кортизола предотвращает эти нарушения. Длительный интенсивный стресс заканчивается стадией истощения. Надпочечники уменьшаются в размерах, значительно снижается содержание кортизола в крови, вслед за этим нормализуется синтез белков и уменьшается уровень апоптоза клеток. Усиливается миграция стволовых клеток из костного мозга в повреждённую ткань, что способствует её восстановлению. Таким образом, в благоприятных условиях эта стадия стресса способствует восстановлению повреждённых органов и систем.

У людей, длительное время подвергающихся физическим, химическим и биологическим воздействиям (в металлургической, радиотехнической, химической промышленности и др.) изменения иммунитета носят стадийный характер, сходный со стадиями развития стресса. Для первой стадии характерно повышение уровня только иммуноглобулина IgA, для второй – повышение уровней Ig всех классов. При этом отсутствуют клинические проявления заболеваний. При развитии третьей стадии уровни Ig всех классов либо восстанавливаются до нормы, либо снижаются дальше. Снижается также численность Тх-лимфоцитов, что приводит к срыву адаптационных ресурсов организма и развитию вторичной иммунологической недостаточности (ЭОВИДС).

Питание и иммунологическая реактивность. Как правило, иммунные реакции при недостаточном питании нарушаются. Более всего этот фактор влияет на пять форм иммунологической реактивности:

- клеточный иммунитет,

- фагоцитарную функцию,

- активность системы комплемента,

- секрецию антител,

- синтез цитокинов.

Белково-калорийная недостаточность оказывает выраженное негативное влияние на лимфоидную ткань и клеточный иммунитет, на это указывает снижение числа Т-хелперов CD4⁺ и уменьшение соотношения CD4⁺/CD8⁺, снижение концентраций в крови иммуноглобулинов всех классов. Недостаток в пище отдельных микроэлементов, таких как цинк, селен, медь или железо, а также витаминов А, Е, В₆ и фолата ингибирует активность клеточного и гуморального иммунитета. Однако не следует думать, что избыточное питание обеспечит усиление иммунитета. Избыток в пище животных жиров и легкоусвояемых углеводов приводит к ожирению, при котором развивается снижение Т-клеточной функции, фагоцитарной активности нейтрофилов, повышения уровня провоспалительных цитокинов в крови. Высокий риск развития атеросклероза, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у тучных людей отчасти обусловлен этими иммунологическими нарушениями. Поэтому полноценное питание здоровых и больных следует рассматривать как обязательное условие нормальной работы иммунной системы.