АнтибиотикиТрадиционно среди антибактериальных препаратов выделяют природные (собственно антибиотики, продуцируемые микроорганизмами, например, пенициллины), полусинтетические (продукты модификации природных молекул: амоксициллин, цефазолин) и синтетические (нитрофураны, нитроимидазолы). Однако в настоящее время такое деление можно считать условным, т.к. ряд природных АБ получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты, обычно называемые антибиотиками (например, фторхинолоны), являются синтетическими соединениями. АБ разделяют на группы, классы, поколения. В основу такого деления положены схожесть механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера побочных реакций. Однако следует помнить, что между препаратами одного поколения и близкой химической структуры могут быть существенные различия. Основы фармакодинамики и фармакокинетики АБ Фармакодинамика АБ – это взаимоотношение между концентрациями препарата в организме или в искусственной модели и выраженностью его антимикробного эффекта. Исходя из этого, выделяют две группы антибиотиков: - с концентрационнозависимой активностью; - с времязависимой активностью. Для первой группы (аминогликозиды, фторхинолоны) степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, поэтому цель режима дозирования – достижение максимально возможной переносимой концентрации препарата. Для АБ с времязависимым действием важнейшее условие – длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 4-5 раз выше МПК, т.к. при дальнейшем повышении концентрации эффективность не возрастает). Целью режимов дозирования таких препаратов (пенициллины, цефалоспорины) является сохранение в крови и очаге инфекции концентрации препарата, в 4 раза превышающей МПК, в течение 40-60% временного интервала между дозами. По механизму действия выделяют АБ, вызывающие гибель инфекционного агента (бактерицидное действие) и АБ, тормозящие его размножение (бактериостатическое действие). Бактерицидные АБ (бактериолитики) подразделяются на две подгруппы: 1. Ингибирующие синтез в мембране бактериальной клетки пенициллин-связывающих транспептидаз (ПСТ) – ферментов, осуществляющих завершающую стадию перекрестной сшивки основного компонента клеточной стенки – пептидогликана, необходимого для обеспечения ее прочности и ригидности. В результате бактериальная клетка лишается способности противостоять осмотическому градиенту, стенки набухают и разрушаются. К этой группе относятся: - β -лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы); - гликопротеиды; - фторхинолоны; - рифампицин; - фосфомицин. 2. Ингибирующие функции цитоплазматической мембраны микроорганизма, в результате чего нарушается активный транспорт метаболитов в клетку и из нее, подавляются дыхательные и синтетические процессы. К этой группе относятся: - полимиксины; - полиеновые АБ; - аминогликозиды; - липопептиды. АБ бактериостатического действия тормозят синтез нуклеиновых кислот и (или) белка в микробных клетках при их размножении путем связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальных 30S- или 50S-cубъединицы. Это приводит к торможению реакции транслокации и транспептидации и нарушению процессов формирования и наращивания (элонгации) пептидной цепи. К этой группе относятся: - макролиды; - тетрациклины; - линкозамиды; - хлорамфеникол; - аминогликозиды; - мупироцин; - фузиданы (фузидовая кислота); - спектиномицин; - оксазолидиноны. Необходимо отметить, что одни и те же препараты могут обладать и бактерицидным, и бактериостатическим эффектом, это определяется видом микроорганизма, концентрацией АБ и длительностью экспозиции. Например, макролиды, спектиномицин, фузидовая кислота в высоких дозах обладают бактерицидным эффектом. Хлорамфеникол – «классический» бактериостатик – на пневмококк (кроме пенициллинорезистентных штаммов), менингококк, гемофильную палочку действует бактерицидно. При сохраненном иммунном ответе макроорганизма остановки размножения микроорганизмов (бактериостатическое действие) вполне достаточно, чтобы их элиминацию завершила иммунная система. Назначение бактерицидных АБ жизненно необходимо при тяжелых инфекциях, таких, например, как эндокардит, остеомиелит, менингит, нейтропеническая лихорадка. Наиболее важная фармакокинетическая характеристика АБ – это способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для «-цидного» или «-статического» действия. Для АБ, предназначенных для энтерального приема, большое значение имеет такой фармакокинетический параметр, как биодоступность. Необходимо отметить, что биодоступность при создании современных лекарственных форм удается существенно повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75-80%, то у специальной растворимой формы (солютаб) она превышает 90%. Период полувыведения определяет кратность применения АБ, его величина зависит от состояния органов, с помощью которых происходит экскреция АБ. Учитывая, что большинство из них выводятся почками, у всех пациентов, получающих АБ в стационаре (особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии), следует определять креатинин сыворотки крови и рассчитывать его клиренс. Побочные эффекты. Основной побочный эффект АБ – это влияние на нормальную микрофлору человека, особенно полости рта и кишечника. В большинстве случаев количественные и качественные изменения микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции. Однако иногда может развиться антибиотико-ассоциированная диарея (ААС), оральный или вагинальный кандидоз. Следует особо отметить, что широко распространенное мнение о способности АБ угнетать иммунитет оказывается серьезным заблуждением. Все препараты, способные вызвать иммуносупрессию у человека, отсеивают еще на стадии доклинических исследований. Более того, ряд АБ способны стимулировать определенные звенья иммунной реакции (макролиды, фторхинолоны). Аллергические реакции на АБ принципиально не отличаются от таковых на другие ЛС. При этом следует помнить некоторые постулаты: - не существует «аллергии на все антибиотики», т.к. они имеют различную химическую структуру. Аллергическая реакция может быть на препараты определенного класса, иногда – перекрестная аллергия на два класса, очень редко - на несколько; - наиболее часто аллергические реакции вызывают β -лактамные антибиотики, особенно пенициллины; - антигистаминные препараты не предотвращают развитие сенсибилизации к АБ, поэтому их не следует назначать превентивно. b-лактамные антибиотики. К β -лактамным антибиотикам, общей частью химической структуры которых является четырехчленное лактамное кольцо, относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Наличие β -лактамного кольца обусловливает единый механизм действия, бактерицидный эффект и развитие в некоторых случаях перекрестной аллергии. Пенициллины. Первый пенициллин – бензилпенициллин (пенициллин G) – применяется в клинической практике с начала 1940-х годов. К природным пенициллинам относятся бензилпенициллин (в виде различных солей) и феноксиметилпенициллин. Остальные пенициллины – это полусинтетические соединения, получаемые в результате химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты, которая является основой молекулы всех пенициллинов. Классификация пенициллинов 1. Природные: - бензилпенициллин (пенициллин); - бензатина бензилпенициллин; - феноксиметилпенициллин; 2. Полусинтетические. 3. Изоксазолилпенициллины (антистафилококковые): - оксациллин; - клоксациллин; - нафциллин; - диклоксациллин; - флуклоксациллин. 4. Аминопенициллины: - ампициллин; - амоксициллин. 5. Карбоксипенициллины: - карбенициллин; - тикарциллин. 6. Уреидопенициллин: - азлоциллин; - пиперациллин; - мезлоциллин. 7. Ингибиторзащищенные пенициллины: - амоксициллин / клавулановая кислота; - амоксициллин / сульбактам; - ампициллин / сульбактам; - тикарциллин / клавулановая кислота; - пиперациллин / тазобактам. 8. Комбинированные: - оксамп (ампиокс); - мегакар. Пенициллины ингибируют пенициллиносвязывающие белки (ПСБ), выполняющие роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана – основного компонента клеточной стенки бактерий. Блокирование образования пептидогликана приводит к гибели бактерии (бактерицидный эффект). Спектр активности Природные пенициллины активны преимущественно в отношении грамположительных бактерий – Streptococcus spp. (включая БГСА и пневмококки), Enterococcus faecalis, Bacillus spp., листерий, большинства коринебактерий (включая Corynebacterium diphtheriae), спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospird). Среди грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., Pasteurella multocida и Haemophilus ducreyi. Среди анаэробов – актиномицеты, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. Приобретенная резистентность чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией β -лактамаз (частота распространения > 90%) или появлением дополнительного ПСБ. Отмечают высокую частоту устойчивости среди гонококков (более 70%), связанную с модификацией ПСБ. Растет резистентность пневмококков (Streptococcus pneumoniae), также обусловленная мутациями в генах ПСБ, достигая в отдельных регионах мира 56%. Как показало многолетнее многоцентровое эпидемиологическое исследование ПеГАС (2009) уровень резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в России не превышает 10%. Основной представитель изоксазолилпенициллинов оксациллин уступает природным пенициллинам по степени активности в отношении большинства микроорганизмов. Но оксациллин устойчив к стафилококковым β -лактамазам, благодаря чему он активен против большинства внебольничных штаммов стафилококков (включая пенициллинорезистентные Staphylococcus aureus – PRSA). Однако он не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β -лактамаз, а с появлением атипичных ПСБ. Это так называемые метициллинорезистентные S. aureus (MRSA) и Staphylococcus epidermidis (MRSE). Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет некоторых грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae – Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis. Преимущество аминопенициллинов перед природными пенициллинами отмечается в отношении Haemophilus spp. (особенно Н. influenzae), E. faecalis и листерий. Антимикробный спектр ингибиторзащищенных аминопенициллинов расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, а также анаэробов группы B.fragilis, которые синтезируют хромосомные лактамазы класса А. Кроме того, они активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β -лактамаз: PRSA, Moraxella catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis. Карбоксипенициллины более активны в отношении грамотрицательных бактерий. Однако к настоящему времени эти АБ утратили клиническое значение ввиду широкого распространения β -лактамаз, к которым они высоко чувствительны. Тикарциллин / клавулановая кислота (тиментин) имеет более широкий спектр за счет действия на Klebsiella spp., P. vulgaris, B.fragilis. С клинической точки зрения важна достаточно высокая активность этого препарата в отношении Stenotrophomonas maltophilia, в последнее время сравнительно часто вызывающих нозокомиальные инфекции. Уреидопенициллины по действию на флору почти не уступают природным пенициллинам и аминопенициллинам. Но их самостоятельное клиническое значение невелико в связи с чувствительностью к разрушению большинством β -лактамаз. Этот недостаток компенсирован у пиперациллин / тазобактама (тазоцин), обладающего наиболее широким спектром (включающим анаэробы) и высоким уровнем антибактериальной активности среди всех пенициллинов. Тем не менее, подобно другим ингибиторзащищенным пенициллинам, пиперациллин / тазобактам не действует на штаммы, вырабатывающие β -лактамазы класса С или являющиеся гиперпродуцентами ферментов класса А. Фармакокинетика. Бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины разрушаются соляной кислотой желудочного сока, поэтому они существуют только в виде форм для парентерального введения. Остальные пенициллины кислотоустойчивы и могут быть назначены внутрь. «Депо-пенициллины» вводятся только внутримышечно. Они медленно всасываются, терапевтический уровень бензатина бензилпенициллина (бициллин, ретарпен, экстенциллин) сохраняется до 3-4 недель. При лечении пенициллинами создается их высокая концентрация в легких, почках, слизистой кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкостях. В небольших количествах они проникают через плаценту и в грудное молоко. Плохо проходят через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. При воспалении оболочек мозга проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается. В печени частично метаболизируются оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Среди ингибиторов наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени – сульбактам (около 25%), еще слабее – тазобактам. Большинство пенициллинов экскретируются почками Оксациллин и уреидопенициллины выводятся почками и через билиарную систему. Побочные эффекты 1. Аллергические реакции, перекрестные ко всем пенициллинам. 2. Гастроинтестинальные: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при применении ингибиторзащищенных пенициллинов). При появлении жидкого стула с примесью крови необходимы отмена препарата, исследование кала на наличие токсинов Clostridium difficile (исключить антибиотикоассоциированную диарею). 3. Водно-электролитные нарушения. Гиперкалиемия (большие дозы бензилпенициллина калиевой соли при почечной недостаточности); гипернатриемия (карбенициллин, реже уреидопенициллины и большие дозы бензилпенициллина натриевой соли). 4. Повышение активности трансаминаз (чаще высокие дозы оксациллина и ингибиторзащищенные пенициллины) 5. Оральный и/или вагинальный кандидоз. 6. При применении высоких доз бензилпенициллина (300000-400000 ЕД/кг) возможны нейротоксические эффекты: головная боль, тремор, судороги, возбуждение, галлюцинации. Лекарственные взаимодействия. Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду физико-химической несовместимости. Холестирамин уменьшает биодоступность пенициллинов при приеме внутрь. Пенициллины замедляют выведение метотрексата, ингибируя его канальцевую секрецию. При сочетании высоких доз бензилпенициллина калиевой соли с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ повышается риск гиперкалиемии. N.B! При беременности пенициллины используют без каких-либо ограничений, хотя адекватных и строго контролируемых масштабных исследований безопасности у людей не проводили. Применение у кормящих женщин может приводить к сенсибилизации новорожденных, появлению у них сыпи, развитию кандидоза и диареи. При почечной недостаточности необходимо корректировать режимы дозирования. Дозировки наиболее часто применяемых в педиатрической практике пенициллинов приведены в приложении.
|
