Макролиды

Структурную основу макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяют на 14-, 15-, 16-членные.

 

Таблица 2 – Классификация макролидов

 

Происхождение	14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
Природные	Эритромицин Олеандомицин		Спирамицин Джозамицин Мидекамицин
Полусинтетические	Кларитромицин Рокситромицин	Азитромицин	Мидекамицина ацетат Рокитамицин

Механизм действия. Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки за счет связывания с каталитическим центром рибосомальной субъединицы 50S. Как правило, макролиды обладают бактериостатическим действием, но в ряде случаев (высокие концентрации, низкая микробная обсемененность) на БГСА, пневмококк, хеликобактер способны действовать бактерицидно. Многие макролиды оказывают также определенное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Они способны регулировать такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг. 14-членные макролиды ингибируют окислительный «взрыв», уменьшая образование агрессивных кислородных радикалов, способных повреждать не только бактериальные клетки, но и собственные ткани.

Спектр активности. К макролидам чувствительны БГСА, S. pneumoniae, S. aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды могут сохранять активность в отношении некоторых БГСА и пневмококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы. Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении Н. influenzae, а кларитромицин- в отношении Н. pylori и атипичных микобактерий (М. avium и др.). Кларитромицин обладает активностью в отношении Н. influenzae за счет образования активного метаболита 14-гидроксикларитромицина, хотя и меньшей степени, чем азитромицин. Спирамицин, рокситромицин проявляют наиболее высокую активность в отношении некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.).

Фармакокинетика. Всасывание макролидов в желудочно-кишечном тракте зависит от вида препарата, лекарственной формы и наличия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина и мидекамицина и практически не влияет на биодоступность кларитромицина, джозамицина и спирамицина. Биодоступность полусинтетического препарата мидекамицина ацетата несколько выше, чем природного мидекамицина.

Концентрации макролидов в сыворотке крови значительно ниже, чем в тканях: наиболее высокие сывороточные концентрации характерны для рокситромицина, самые низкие – для азитромицина. Это обусловлено различной степенью связывания с белками плазмы крови. Наибольшее связывание отмечают у рокситромицина (более 90%), наименьшее - у джозамицина (15%). Макролиды создают высокие концентрации в различных тканях и органах, способны проникать внутрь клеток и там создавать высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проникают через гематоэнцефалический барьер.

 

Таблица 3 – Фармакокинетические свойства макролидов (По Bergan N., 1995; Bergogne-Berezin E., 1996)

 

Препарат	Биодоступность, %	Связывание с белками, %	Т 1/2, ч
Эритромицин	30-65		1, 5-2, 5
Кларитромицин	50-55		3-7
Рокситромицин			10-12
Азитромицин		23-50	35-55
Джозамицин	нет данных		1, 5-2, 5
Мидекамицин	нет данных		1, 0-1, 5
Спирамицин	10-60		6-12

 

Макролиды метаболизируются в печени при участии микросомальной системы цитохрома Р-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Почечная экскреция составляет 5-10%. При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. При печеночной недостаточности возможно значительное удлинение периода полувыведения эритромицина, рокситромицина, спирамицина, мидекамицина и джозамицина.

Нежелательные реакции

1. Диспептический синдром: боль, тошнота, рвота, диарея чаще при пероральном приеме эритромицина за счет его мотилиноподобного действия.

2. Транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит.

3. Астенический синдром: головная боль, головокружение, шум в ушах.

4. Проаритмогенный эффект: удлинение интервала Q-T на ЭКГ (эритромицин, кларитромицин).

5. Флебиты и тромбофлебиты при внутривенном введении (в педиатрической практике необходимо вводить только внутривенно капельно)

6. Аллергические реакции бывают очень редко.

Лекарственные взаимодействия

Большинство взаимодействий обусловлено угнетением цитохрома Р450 в печени. По степени сродства к этой ферментной системе и, следовательно, вероятности взаимодействий, выделяют три группы макролидов:

- наименьшее сродство (спирамицин, джозамицин, мидекамицин);

- умеренное сродство (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин);

- наибольшее сродство (эритромицин).

Макролиды повышают концентрацию в крови варфарина, теофиллина, карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты, спорыньи, циклоспорина, ингибиторов Н+/К+-АТФазы (омепразол), что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных перечисленным лекарственным средствам, и может потребовать коррекции режима их дозирования.

При сочетании со статинами возможно развитие рабдомиолиза.

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови (не применять одновременно).

Макролиды не следует сочетать с линкозамидами и препаратами группы хлорамфеникола из-за сходного механизма бактериостатического действия (блокада синтеза белка на 50S-субъединице рибосом), и возможной конкуренции.

Дозировки наиболее часто применяемых в педиатрической практике макролидов приведены в приложении.