ГлюкокортикостероидыК данной группе препаратов относят: 1. Природные ГКС: гидрокортизон (кортизол, кортизон). 2. Синтетические ГКС: - преднизолон - метилпреднизолон (медрол, урбазон, метипред) - триамцинолон (полькортолон, кеналог) - дексаметазон (дексазон, кортадекс) - бетаметазон (целестон, дипроспан) Фармакодинамика. После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс «глюкокортикоид-рецептор» проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин (липомодулин), который ингибирует фермент фосфолипазу А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Основные эффекты Водно-электролитный обмен. Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения их реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей - полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортикоидная активность отсутствует. Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия Углеводный обмен. Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами. Белковый обмен. Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз. Жировой обмен. Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса - липогенез. Сердечно-сосудистая система. Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу. Кровь. Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов. При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, возможен сдвиг формулы влево. Это происходит в результате подавления ГКС выхода нейтрофилов из кровеносного русла за счет торможения их адгезии к поверхности эндотелия и угнетения их трансэндотелиальной миграции. Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния – через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель. Эндокринная система. Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием. Глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза. Пермиссивный эффект. Под влиянием ГКС увеличивается количество рецепторов и их чувствительность к физиологически активным веществам (катехоламины, тиреоидные гормоны). Основные механизмы влияния ГКС на иммунные процессы приведены в таблице.
Таблица 7 – Влияние глюкокортикоидов на иммунные и воспалительные реакции
Фармакокинетика. При приеме внутрь ГКС всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0, 5-1, 5 часа. Инъекционные формы ГКС выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. В то же время ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т.д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом – через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Их нельзя вводить внутривенно! В плазме ГКС связаны с белками – транскортином и альбумином. Природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, полусинтетические – на 40-60% (большая свободная фракция). Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических ГКС и их более высокая активность. Но в то же время эта одна из причин большей опасности возникновения и побочных эффектов: у синтетических ГКС выше диабетогенность и меньше пороговая доза, вызывающая кушингоид. ГКС метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит их превращение в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон. Фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения. Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится. Выход ГКС из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму, т.е. максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким снижением в вечерние и ночные. Побочные эффекты. При системной терапии ГКС нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем. Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения. Современные методы применения ГКС (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. При длительном назначении ГКС у 50-80% пациентов возникают следующие побочные эффекты: - экзогенный синдром Иценко-Кушинга: особый габитус, увеличение массы тела, атрофия кожи, стрии, акне, гирсутизм, артериальная гипертензия, снижение толерантности к глюкозе, миопатии, остеопороз, задержка роста и полового созревания, неустойчивое настроение; - торможение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы за счет отрицательной обратной связи; - снижение резистентности к инфекционным заболеваниям (возникает не ранее, чем через 2 недели постоянного приема); - язвообразование; - метаболические нарушения: гипокалиемия, гипокальциемия; - склонность к тромбозам; - глаукома, экзофтальм, задняя субкапсулярная катаракта. Поэтому при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями: 1. Наблюдение за динамикой массы тела. 2. Контроль артериального давления. 3. Исследование сахара крови и мочи. 4. Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии назначаются препараты калия. 5. Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. Для предупреждения язвообразования назначаются антисекреторные препараты (ингибиторы протоновой помпы или Н2-ГБ) 6. Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе > 7, 5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей. Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев. Поэтому актуально одновременное применение препаратов кальция и витамина Д3. 7. Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты. 8. Контроль за развитием инфекционных осложнений. 9. Для уменьшения угнетающей способности ГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложено несколько схем их прерывистого назначения. Альтернирующая схема. Удвоенная доза ГКС назначается через день. Для этой схемы пригодны только ГКС средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать препараты длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), т.к. при их назначении через день риск угнетения названной системы не уменьшается. Интермитирующая схема. ГКС назначается 3-4 дня, затем 3-4 дня – перерыв. Для этой схемы пригодны препараты длительного действия. Пульс-терапия. Метод заключается в назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок. Наиболее часто используется метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводится в дозе не менее 1 грамма внутривенно капельно за 60-120 минут один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов. Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем больше в воспаленных, а также в эритроцитах. С учетом особенностей распределения, минимального минералокортикоидного действия, более слабого, по сравнению с преднизолоном, влияния на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему, метилпреднизолон считается препаратом выбора при проведении пульс-терапии. Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего, системные заболевания соединительной ткани. Серьезные нежелательные реакции при пульс-терапии встречаются довольно редко: гиперемия лица, изменения вкуса, артрит, артралгии, миалгии. Следует подчеркнуть, что дексаметазон и бетаметазон не пригодны для долговременной фармакотерапии, т.к. при самом сильном и длительном противовоспалительном эффекте они оказывают и самое выраженное угнетающее действие на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и кортикотропную функцию гипофиза (в 9 раз сильнее аналогичного действия преднизолона), обладают наиболее существенным диабетогенным влиянием (в 7 раз сильнее, чем у преднизолона) и имеют наименьшие пороговые дозы, вызывающие кушингоид (в 5 раз меньше, чем у преднизолона). Ниже приводятся краткие сведения о ГКС, имеющихся на фармацевтическом рынке. Кортизон – природный глюкокортикоид, биологически неактивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Обладает кратковременным действием. По сравнению с другими ГКС имеет более выраженную минералокортикоидную активность. Формы выпуска: таблетки по 0, 025 и 0, 05 (кортизона ацетат). Гидрокортизон – природный глюкокортикоид, по глюкокортикоидной активности в 4 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной несколько превосходит его. Применяется, главным образом, для заместительной терапии при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. Формы выпуска: гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл. Преднизолон – синтетический глюкокортикоид, наиболее часто используется в клинической практике для фармакодинамической терапии и рассматривается как «золотой» стандарт. По глюкокортикоидной активности в 4 раза сильнее гидрокортизона, а по минералокортикоидной активности уступает ему. Относится к глюкокортикоидам средней продолжительности действия. Формы выпуска: - таблетки по 0, 005; - преднизолона фосфат, ампулы по 1 мл (30 мг или 25 мг). Метилпреднизолон. По сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%) глюкокортикоидной активностью, минимальным минералокортикоидным действием, реже вызывает нежелательные реакции (особенно изменения психики, аппетита, ульцерогенное действие). Формы выпуска: - таблетки по 0, 004 и 0, 016; - метилпреднизолона натрия сукцинат, сухое вещество во флаконах по 0, 25, 0, 5 для приготовления раствора для в/в и в/м введений. Триамцинолон – фторированный глюкокортикоид. Обладает более сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным действием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активности. Чаще вызывает нежелательные реакции, особенно со стороны мышечной ткани («триамцинолоновая» миопатия) и кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм). Формы выпуска: - таблетки по 0, 004 и 0, 008; - триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах по 40 мг/мл. Дексаметазон – фторированный препарат. Один из наиболее мощных ГКС: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется для назначения на длительный срок. Формы выпуска: - таблетки по 0, 0005 (0, 5 мг); - дексаметазона фосфат, ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл. Бетаметазон – фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия похож на дексаметазон. Глюкокортикоидная активность в 8-10 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минералокортикоидных свойств. Формы выпуска: - таблетки по 0, 0005 (0, 5 мг); - бетаметазона фосфат, ампулы по 1 мл, 3 мг/мл (целестон); - ампулы по 1 мл суспензии, содержащей 7 мг бетаметазона: 2 мг в виде фосфата и 5 мг в виде дипропионата (дипроспан). Сравнительная характеристика ГКС приведена в таблице
Таблица 8 – Сравнительная характеристика эндогенных и синтетических кортикостероидов (R.K. Stoеlring, S.F. Dierdorf, 1993)
Примечание: * – активность и эквивалентные дозы в сравнении с кортизолом; ** – суточная продукция кортизола Антигистаминные препараты применяются при воспалительных процессах, в патогенезе которых ведущую роль играет гистамин. Речь идет в первую очередь об аллергическом воспалении, а также о других вариантах воспалительных реакций – псевдоаллергической и инфекционно-токсической. В 1906 году С.Р. Pirquet предложил использовать термин « аллергия» (от греч. аllos – другой и ergon – действие) для обозначения измененной реактивности организма в виде толерантности или повышенной чувствительности. В настоящее время аллергию рассматривают как иммунопатологический процесс, характеризующийся гиперчувствительностью сенсибилизированного организма к повторному воздействию аллергена. В 1968 году G.Gell. и R.Coombs предложили классификацию различных типов аллергических реакций, согласно которой выделяется 4 основных типа иммунопатологических реакций: I тип – реакция гиперчувствительности IgE-зависимого типа (атопия, анафилаксия); II тип – цитотоксические комплементзависимые реакции; III тип – иммунокомплексные реакции; IV тип – реакции гиперчувствительности замедленного типа. Для иммунопатологических реакций I типа характерна выработка специфических реагинов (антитела класса IgE) в ответ на поступление в организм антигена. При повторном поступлении антигена быстро происходит его взаимодействие со специфическими реагинами, фиксированными на тучных клетках и базофилах. В результате этого, без активации системы комплемента, происходит дегрануляция тучных клеток и освобождение биологически активных веществ. Клиническими формами данного типа реакций являются аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма, анафилактический шок. Иммунопатологические реакции II типа характеризуются тем, что антитела взаимодействуют с естественными или вторично фиксированными на мембранах клетки антигенами. Реализация иммунопатологических реакций данного типа происходит с обязательным участием системы комплемента. В иммунопатологический процесс могут вовлекаться также цитотоксические лимфоциты, фагоциты. Действие высвободившихся из клеток биологически активных веществ потенцируется лизосомальными ферментами и провоспалительными медиаторами. Развивается цитолиз и аллергическое воспаление. Нередко антигены собственных клеток организма перестают распознаваться как «свои», становятся для иммунной системы «чужими» и к ним начинают вырабатываться антитела. Клиническими формами данного типа иммунопатологических реакций являются аутоиммунные заболевания, некоторые варианты лекарственной непереносимости. Иммунопатологические реакции III типа характеризуются тем, что образование иммунных комплексов антиген + антитело происходит в циркулирующей крови и только потом они фиксируются на клеточных мембранах эндотелия сосудов. При этом активируется система комплемента и потенцируется фагоцитоз. Развивается острая воспалительная реакция, поддерживаемая не только биологически активными веществами аллергии, но и лизосомальными ферментами и провоспалительными энзимами поврежденных клеток. Клиническими эквивалентами иммунопатологических реакций III типа являются иммунокомплексный гломерулонефрит, геморрагический васкулит. Иммунопатологические реакции IV типа характеризуется тем, что иммунопатологический процесс развивается без участия антител. Взаимодействие антигена с рецепторами компетентных Т-лимфоцитов приводит к их бласттрансформации, пролиферации и дифференцировке в цитотоксические лимфоциты, которые, оказывая повреждающее действие на клетки с фиксированным антигеном, приводят к так называемому замедленному типу воспалительной реакции. Клиническими примерами гиперчувствительности замедленного типа являются туберкулиновая проба Манту, контактный дерматит, реакции отторжения трансплантата. В патогенезе любого типа аллергической реакции условно выделяют три основные стадии: - иммунологическую, - патохимическую, - патофизиологическую. В иммунологическую стадию аллергической реакции в ответ на поступление в организм антигена происходит выработка специфических антител. В патохимическую стадию при повторном поступлении антигена происходит его взаимодействие со специфическими антителами или рецепторами Т-лимфоцитов. В результате этого взаимодействия происходит дегрануляции тучных клеток и базофилов с освобождением медиаторов аллергии: гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, лейкотриенов. В патофизиологическую стадию освободившиеся из гранул тучных клеток и базофилов биологически активные вещества оказывают неблагоприятное воздействие через клеточные рецепторы на окружающие ткани. Результатом этого воздействия является гиперергическое воспаление. Псевдоаллергические реакции – это состояния, клиническая картина которых напоминает аллергические заболевания, но имеющие иные механизмы развития. Важнейшим отличием псевдоаллергии от аллергии является отсутствие специфической сенсибилизации организма и иммунологически опосредованной дегрануляции тучных клеток. При псевдоаллергии освобождение медиаторов воспаления происходит без иммунных взаимодействий (полностью отсутствует иммунологическая фаза). Для псевдоаллергической реакции характерны только патохимическая и патофизиологическая стадии. Дегрануляция базофилов и тучных клеток развивается в результате воздействия различных веществ, т.н. гистаминолибераторов: естественных пептидов, липополисахаридов грам-отрицательных бактерий, протеина А стафилококка, различных медикаментов. Наиболее сильными пищевыми либераторами являются красящие компоненты некоторых пищевых продуктов (яблок, земляники), рыба, бананы, лекарственные препараты (природные пенициллины, полимиксины, тетрациклины, неселективные НПВС, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества). Псевдоаллергические реакции, в отличие от истинной аллергии, развиваются при первом контакте с либератором, имеют прямо пропорциональную степень выраженности от количества либератора, а также возникают спорадически на фоне сопутствующих заболеваний (ОРВИ, хроническая патология желудочно-кишечного тракта) и дефектов лечения (полипрагмазия, введение несовместимых препаратов, превышение дозы). Следует помнить, что в основе патогенеза крапивницы и других экзантем, отека Квинке, обструктивного синдрома, ринита, анафилактоидной реакции могут лежать одновременно аллергические и псевдоаллергические реакции. Несмотря на различия в начальных звеньях патогенеза, общность клинических признаков этих реакций определяется спектром и количеством продуцируемых провоспалительных медиаторов. Например, более высокая либерация гистамина свойственна детям с экссудативным типом конституции, имеющим повторные эпизоды крапивницы, отека Квинке, ринита. Поэтому дифференцированную терапию, в том числе и антигистаминными препаратами, необходимо назначать с учетом медиаторного спектра атопических и псевдоаллергических реакций. Так Hl-антигистаминные препараты I поколения более эффективны при псевдоаллергических реакциях у детей с экссудативным типом конституции. В то же время H1-антигистаминные препараты II поколения, имеющие более широкий спектр действия, эффективны при сочетанных формах аллергии, которые реализуются с участием не только гистамина, но и других медиаторов воспаления (лейкотриенов, брадикинина), факторов клеточной адгезии. В организме существуют специфические рецепторы, с которыми связывается гистамин. Выделено 4 типа гистаминовых рецепторов. Через H1-рецепторы гистамин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, кишечника, сосудов малого круга кровообращения, повышает проницаемость сосудов, усиливает секрецию слизистых желез носа, усиливает продукцию простагландинов. Воздействие гистамина на Н2-рецепторы способствует образованию слизи в дыхательных путях, угнетает IgE-опосредованное высвобождение медиаторов воспаления из базофилов и тучных клеток кожи (но не легких!), повышает супрессорное действие Т-лимфоцитов, тормозит миграцию эозинофилов, усиливает секрецию желудочных желез. Сочетанная стимуляция H1- и Н2-рецепторов способствует возникновению чувства зуда, расширению периферических сосудов, фибрилляции желудочков сердца. Таблица 9 – Основные клинические эффекты гистамина
|
