Нет перехода.

Механизм действия НПВС связан с угнетением ферментативной активности ЦОГ, что обеспечивается их способностью связываться с активным центром фермента. Главным и общим элементом механизма действия НПВС является угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ПГ-синтетазы) (рис.1).

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

Известно, что существуют как минимум два изофермента циклооксигеназы (ЦОГ-1,ЦОГ-2). Различают специфические, относительно специфические и неспецифические ингибиторы ЦОГ.

Первый изофермент – ЦОГ-1 (СОХ-1 – англ.) – контролирует выработку простагландинов, регулирующий целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107. Не разобралась, что написала. Подумай.

Существуют другие механизмы противовоспалительного действия.

Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

Основные эффекты: кого, чего???

Противовоспалительный эффект. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Слабее действуют на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей). На фазу альтерации НПВС практически не влияют.

По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А₂, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления. Причем тут воспалительный процесс???. Другое дело, если ты свяжешь, что воспаление в силу ряда причин (растяжение оболочки клеток и возникает боль и т.д.) вызывает боль. Другое дело…

Анальгезирующий эффект. В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли (т.е. чем он вызван – воспалением…). При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками неправильно выразилась является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

Жаропонижающий эффект. НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин).

Антиагрегационный эффект. В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов, их при необходимости рекомендуют принимать одновременно с аспирином. Такая комбинация лекарственных препаратов чаще встречается у пожилых людей с сопутствующими сердечно-сосудистыми патологиями.

Иммуносупрессивный эффект. Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом. Сопоставление ингибирующей активности препарата по отношению к ЦОГ2 и ЦОГ-1 позволяет судить о его потенциальной токсичности. Риск развития тяжелых осложнений существенно выше на фоне приема тех препаратов, которые обладают низкой селективностью в отношении ЦОГ-2. Чем меньшее значение имеет соотношение ЦОГ1/ЦОГ2, тем избирательней препарат в отношении ЦОГ-2 и, соответственно, менее токсичен.Это надо упомянуть между прочим. Это не наша тема.

До недавнего времени считались менее токсичными препараты класса сульфанилидов (нимесулид) и препараты группы оксикамов (мелоксикам), которые отличались меньшим числом побочных эффектов (в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта) от менее селективных препаратов по какому показателю, не совсем понятно.. Целенаправленные исследования, проводившиеся в последние годы, привели к созданию средств новой группы — коксибов, претендующих на совершенно особое место в классе НПВП. Разработчики позиционируют их как специфические ингибиторы ЦОГ-2. Первым таким препаратом, внедренным в клиническую практику, стал целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил] бензинсульфонамид). Ученые спорят по поводу целесообразности выделения коксибов в отдельный класс НПВП. В рамках дискуссии на симпозиуме Европейской Антиревматической Лиги (EULAR), проходившей в 2000 г. в Праге, высказывались диаметрально противоположные мнения о терминологических нюансах определения «специфичный»—«селективный» и об особом месте коксибов среди прочих ЦОГ-2 селективных НПВП. Часть специалистов выступила против подобного «дробления», считая его происками представителей фарминдустрии и попыткой искусственно выделить новый класс лекарств в категории, являющейся единым целым. Конечно, можно согласиться с тем, что термин «коксиб» — это в первую очередь химическая, а не фармакологическая дефиниция и что коксибы мало чем отличаются от «старых» селективных ингибиторов ЦОГ-2, однако сопоставление коэффициентов их селективности заставляет задуматься (табл. 2).

 

Препарат IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2 по Warner et al. Ибупрофен 10,0 Диклофенак 0,33 Кетопрофен 2,0 Напроксен 100,0 Индометацин 33,0 Пироксикам 2,0 Нимесулид 0,15 Мелоксикам 0,20 Целекоксиб 0,10 Рофекоксиб 0,004

Таблица 2. Показатели коэффициента селективности различных НПВП

Значение этой таблицы мне совсем непонятно

Отрыв коксибов от других НПВП по избирательности в отношении ЦОГ-2 это количественный, нежели качественный скачок. Степень сродства целекоксиба по отношению к ЦОГ2 в зависимости от методики определения в 10–3000 раз выше, чем к ЦОГ-1, что превосходит показатели таких преимущественных ингибиторов ЦОГ-2, как мелоксикам и нимесулид. Полагают, что подобная избирательность коксибов связана с уникальной стереометрической структурой молекул.иОт традиционных НПВП их отличает наличие ригидной боковой цепи, способной проникать внутрь гидрофильной боковой полости молекулы ЦОГ-2 и тем самым неконкурентно блокировать активный центр этого изофермента. Избирательное действие коксибов мало зависит от концентрации, у других НПВП оно относительно и проявляется главным образом в концентрациях, не превышающих терапевтические. Таким образом, коксибы представляются именно как специфические ингибиторы ЦОГ-2. Степень избирательности таких НПВП не самая важная грань, и интересует практических специалистов постольку, поскольку является фактором, определяющим клиническую безопасность препарата. Прочитав твой вывод совсем непонятно зачем ты даешь эту информацию

Промежуточную позицию между не избирательными НПВС и коксибами занимают препараты с умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2.Их применение приводит к меньшему числу осложнений со стороны ЖКТ, но при этом не сопровождается значительным повышением кардиоваскулярного риска. Эти препараты не идеальны, но приемлемы для большинства пациентов. Такие препараты особенно популярны сейчас, когда общественность с большой осторожностью относится к высокоселективным ЦОГ-2 ингибиторам, а НПВП обладают сильным раздражающим действием на слизистую желудка.

Ранее «золотым стандартом» считался диклофенак (вольтарен), с которым в плане эффективности и переносимости в настоящее время сравниваются все вводимые в клиническую практику новые НПВП.

Диклофенак обладает оптимальным сочетанием анальгезирующего и противовоспалительного эффектов, поэтому при отсутствии противопоказаний может с успехом применяться в терапии соответствующих (аких??) заболеваний. Вольтарен является одним из наиболее мощных противовоспалительных и обезболивающих препаратов, что подтверждается его применением в течении 30 лет, фактом, что на российском рынке в настоящее время дженерики диклофенака представляют 94 производителя. Диклофенак является «неселективным» НПВП, подавляет активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, тем самым ведет к значительным побочным действиям со стороны ЖКТ, что уже не соответствует высоким требованиям, предъявляемым к использованию НПВС. В России из-за применения дешевых дженериков этого препарата связывают наибольшее число осложнений со стороны ЖКТ. Хуже ситуация с кардиоваскулярными проблемами. По данным мета – анализа 2011 года проведенного Gettigan P и Henry D. (30исследований случай-контроль, включавших 184 946 больных с кардиоваскулярными осложнениями), риск инфаркта миокарда при использовании диклофенака увеличивается на 40%. В популяционном исследовании датского ученого Fosbol E. диклофенак демонстрировал наибольший среди НПВС риск инфаркта, инсульта и кардиоваскулярной смертности – более высокий, чем у коксибов.